Cell：科学家在肺癌中发现一种能促进癌细胞代谢的特殊酶类，有望帮助开发新型个体化疗法

肺癌是一种尤其具有挑战性的癌症类型，其经常在没有任何警告的情况下出人意料地猛烈发作，同时也会以一种不可预测的方式来逃避疗法的攻击。尽管科学家们已经深入揭示了肺癌发生的基本生物学机制，但这种疾病的一些分子机制仍然令人难以捉摸。

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究在理解一些肺癌的基因缺陷如何改变癌细胞代谢从而加剧疾病进展上取得了重要研究成果。

通过对小鼠模型和人类癌细胞进行研究，研究人员在携带ALK基因改变的肺癌中发现了一种名为GUK1的特殊代谢酶，实验结果表明，GUK1在促进肿瘤细胞代谢并帮其生长方面扮演着关键角色。相关研究结果为揭示肺癌代谢机制提供了更为清晰的图谱，研究者表示，这项研究为开发靶向作用GUK1从而遏制癌症生长的新型疗法奠定了一定的基础，研究者Jaime Schneider表示，他们经常治疗肺癌患者，而且经常目睹这种疾病的侵袭性和持久性。他们在诊所看到的很大一部分患者在接受当前可用疗法的一段时间内表现很好，但最终疾病还是会复发。

肺癌是美国乃至全球范围内癌症相关死亡的主要原因，而且不吸烟人群和轻度吸烟人群肺癌病例目前正在增加，其背后的原因研究人员并不清楚。研究者Schneider治疗的病人中很多人都为这项研究捐献了肿瘤样本，这就能鼓励研究人员更深入地理解肺癌发生的分子机制，如今研究人员需要跳出思维定式更好地理解肺癌的疾病生物学特性并识别出新型疗法靶点。

全文的图形摘要

研究者Haigis解释道，癌细胞必须改变其代谢从而在宿主机体免疫系统和癌症疗法攻击中继续生长并生存；我们的目标就是理解特定的癌基因畸变如何直接改变癌细胞的代谢通路从而促进癌症生长。研究者认为，癌症代谢是如今癌症研究中的一个新兴领域，其能为设计新一代精确的癌症疗法提供相关信息，从而直接靶向作用诱发肿瘤生长的细胞过程。为此，这项研究中，研究人员开始研究ALK基因改变所引起的肺癌，ALK基因改变会导致异常ALK蛋白的产生，首先，研究人员筛选了这些ALK阳性癌症中存在的代谢蛋白，并将GUK1作为特别感兴趣的蛋白之一。

研究者指出，他们对ALK和GUK1之间的相互作用非常感兴趣，就好像代谢侦探一样，这就是他们所要关注的研究领域；接下来，研究人员对小鼠和来自患者的癌细胞进行了一系列实验从而探索GUK1对ALK阳性癌细胞发生代谢变化的贡献。研究者表示，GUK1是一种能帮助异常ALK蛋白制造GDP分子的特殊酶类，GDP是癌细胞完成诸如分裂和制造蛋白质等任务所需的复函能量的分子GTP的前体分子，当研究人员促使GUK1失活时，癌细胞的生长速度就会减缓，这就表明，ALK阳性的癌症高度依赖于这种酶类作为其自身的分子燃料。

研究者Schneider说道，如今GUK1被证明是肺癌亚群中促进肿瘤生长和存活的一种代谢倾向；我们发现证据指出，其它肺癌亚型中GUK1的水平也较高，这就表明，GUK1酶在其它遗传缺陷所驱动的肺癌中扮演着关键角色。通过关注肺癌的基本生物学机制，研究人员就能识别出对疾病非常重要的新型代谢机制。研究人员指出，关于GUK1在癌症中的作用还需要进行更多研究来阐明，目前他们非常感兴趣深入研究到底有多少癌症类型是由GUK1以某种方式驱动的，同时研究人员还想更详细地理解抑制GUK1如何影响癌细胞的功能，最终，考虑到很多肺癌患者最终会发生疾病复发，他们想要研究GUK1是否以及如何帮助癌细胞通过自身代谢重编程的方式来躲避疗法的攻击。

如果GUK1的确是一种关键酶类，其能给予多种癌症其进行快速且持久生长所需的代谢能量，那么其或许就能作为未来科学家们开发新型癌症疗法的重要靶点。研究者希望识别出诸如GUK1等独特的代谢弱点或能帮助开发针对肺癌患者的新型靶向性策略。综上，本文研究有望帮助研究人员利用癌基因驱动的肺癌中的代谢依赖性来开发新型肺癌疗法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jaime L Schneider,Kiran Kurmi,Yutong Dai，et al. GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer, Cell (2025). DOI:10.1016/j.cell.2025.01.024.