高磷血症新药！首创NHE3抑制剂Xphozah获美国FDA专家委员会支持，复星医药引进中国!

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2022年11月18日讯 /生物谷BIOON/ --Ardelyx公司近日公布美国食品和药物管理局（FDA）心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）会议对口服钠氢交换体3（NHE3）抑制剂Xphozah（tenapanor ）用于慢性肾脏病（CKD）透析成人患者控制血清磷的投票结果。该委员会：（1）以9票赞成、4票反对的投票结果认为，Xphozah作为单药疗法的益处大于风险；（2）以10票赞成、2票反对、 1票弃权的投票结果认为，Xphozah与磷酸盐结合剂联合用药的益处大于风险。

CRDAC对Xphozah控制CKD透析成人患者血清磷的审查是基于一项综合开发项目的结果。该项目包括3项评估Xphozah安全性和有效性的3期临床试验，涉及超过1200名患者，所有这些试验均达到 了主要和关键次要终点（PHREEDOM、BLOCK、AMPLIFY）。

CRDAC的建议虽然没有约束力，但FDA药品审评和研究中心（CDER）新药办公室（OND）在对Ardelyx于2021年7月28日收到Xphozah完整回应函（CRL）发起的二级上诉做出决定时，将考虑该 CRDAC的建议。OND预计将在30天内对Ardelyx的上诉作出回应。

如果获得批准，Xphozah将是第一个也是唯一一个每天服用2次（1次一粒）用于降低血清磷的磷酸盐吸收抑制剂。

血液中血清磷水平升高或高磷血症（HP）是一种严重的疾病，导致血液中磷水平异常升高。据估计，在主要发达国家，超过745000名透析患者受到HP影响。肾脏是负责调节磷水平的器官，但当肾功能严重受损时，磷无法从体内充分排出。因此，根据国际公认的KDIGO治疗指南，高磷血症在CKD透析患者中几乎是一种普遍情况，该指南建议将升高的血清磷酸盐水平降至正常范围 （2.5-4.5mg/dL）。

Xphozah（tenapanor）由Ardelyx发现和开发，是一种在研的首创（first-in-class）磷酸盐吸收抑制剂（PAI）。Xphozah以独特的阻断作用机制，在肠道局部发挥作用，抑制钠氢交换体3 （NHE3），通过细胞旁途径（paracellular pathway，膳食磷酸盐吸收的主要途径）减少磷酸盐吸收。这种新颖的阻断机制能够实现每日2次30mg片剂（BID）给药方案。在临床试验中， tenapanor最常见的副作用是腹泻。

tenapanor化学结构式（图片来源：pharmawiki.ch）

降低血清磷是管理透析患者的首要任务。多年的研究表明，即使血清磷略微升高，也会产生负面影响。尽管在目前可用的治疗方法上做出了最大努力，但血清磷的管理仍然是一个重大挑战。不幸的是，磷酸盐结合剂——单独或联合使用——很少能稳定控制血清磷水平，持续高磷血症会导致营养不良钙化、加速动脉硬化血管疾病、骨折和其他严重影响患者生活的并发症。在3期试验中，tenapanor对血清磷的影响具有临床意义，可帮助更多的患者达到目标血清磷水平，为这一弱势群体带来显著的临床益处。

tenapanor由Ardelyx公司发现和开发，主要用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）和终末期肾脏病-血液透析（ESRD-HD）患者高磷血症。tenapanor是一种首创的（first-in-class）、专有的口服药物，具有独特的作用机制，在肠道局部发挥作用，抑制钠氢交换体3（NHE3）。NHE3是一种表达在小肠和结肠肠道上皮细胞顶端表面的逆向转运蛋白，通过交换质子（H+）吸收钠（Na+），主要负责膳食钠的吸收。

2017年12月，复星医药从Ardelyx获得了tenapanor在中国地区（包括中国大陆，香港和澳门特别行政区）的独家开发和商业化许可。2019年9月，tenapanor片IBS-C临床试验申请获得受理；2019年12月，tenapanor片高磷血症临床试验申请获得受理。

治疗IBS-C方面，tenapanor通过抑制肠道上皮细胞顶端表面的NHE3，减少了小肠和结肠对钠的吸收，导致进入肠腔的水分分泌增加，从而加快肠道蠕动并使粪便更加柔软疏松，使IBS-C患者排便增加、腹痛减轻。在动物模型中，tenapanor也被证明可以通过降低内脏高敏感性和降低肠道通透性来减轻腹痛。在结肠超敏大鼠模型中，tenapanor降低了内脏痛觉过敏（VHL）并使结肠感觉神经元兴奋性正常化。

在美国，2020年9月，tenapanor（商品名：Ibsrela，50mg片剂）获得FDA批准，该药每日口服2次，用于治疗IBS-C成人患者，增加排便、减轻腹痛。需要指出的是，在治疗IBS-C方面，Ibsrela药物标签中附有一则黑框警告：提示在儿科患者中有严重脱水的风险。该药禁止用于6岁以下的患者，在年幼大鼠中，tenapanor可导致死亡，推测是由于脱水所致。Ibsrela避免在6岁至12岁以下的患者中使用。Ibsrela在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

tenapanor作用机制（点击图片，查看大图）

治疗CKD透析患者高磷血症方面，由于NHE3的功能是交换质子（H+）吸收钠（Na+），tenapanor通过抑制肠道上皮细胞顶端表面的NHE3，增加细胞内的质子（H+），而增加的质子（H+）选择性地收紧细胞之间的连接，导致上皮细胞连接的构象变化，降低了特定于磷酸盐的透过性，导致通过细胞旁途径（paracellular pathway，膳食磷酸盐吸收的主要途径）的磷酸盐吸收减少，从而降低血清磷水平。细胞旁途径是指营养物质和水通过相邻上皮细胞之间的紧密连接进入细胞间隙、然后进入血液的途径。临床和临床前数据表明，tenapanor抑制NHE3，对大分子吸收途径没有影响。

Ardelyx公司已开展了3项3期临床试验，评估了tenapanor对CKD透析成人患者控制血清磷的疗效和安全性：（1）2项单药治疗试验——短期单药治疗3期BLOCK研究（12周），长期单药治疗3期PHREEDOM研究（52周）；（2）1项双重机制试验——3期AMPLIFY研究（4周），评估tenapanor合用磷酸盐结合剂的双重机制疗法，并与单用磷酸盐结合剂进行对比。所有3项3期试验均达到了主要终点和关键次要终点：tenapanor短期、长期、与磷酸盐结合剂合用均显著降低了血清磷水平。Ardelyx公司还正在进行一项NORMALIZE开放标签扩展研究（n=171），评估tenapanor单独使用或合用司维拉姆（sevelamer）达到正常磷水平（2.5–4.5 mg/dL）的能力。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Ardelyx Announces FDA Advisory Committee Votes that the Benefits of XPHOZAH? (tenapanor) Outweigh its Risks for the Control of Serum Phosphorus in Adult
Patients with Chronic Kidney Disease on Dialysis