全新新冠潜伏期研究：比此前预估更长，约一成患者14天以上

当地时间3月10日，医学预印本平台medRxiv发表了北京大学团队与美国国立卫生研究院（NIH）合作的关于新型冠状病毒疾病（COVID-19）潜伏期的新研究，题为“Estimation of incubation period distribution of COVID-19 using disease onset forward time： a novel cross-sectional and forward follow-up study”。研究团队指出，运用概率学中知名的更新理论（renewal theory）进行估计，发现新冠疾病的潜伏期可能比已知的更长，大约10％的患者潜伏期长于14天。

该文章的作者团队来自北京大学公共卫生学院、北京国际数学研究中心、中国疾病预防控制中心（CDC）、美国国立卫生研究院下属的国家过敏症和传染病研究所（NIAID）等，通讯作者是北京大学公共卫生学院生物统计系主任、北京大学讲席教授周晓华。

作者们表示，尽管已经有很多相关研究，但我们对新冠病毒流行病学上最重要的临床特征之一：潜伏期的分布尚不清楚。在这项研究中，作者们提出了一种新的低成本、更准确的方法来估计潜伏期分布，收集了1211例患者信息，是已知关于新冠疾病潜伏期研究中样本量最大的。

作者们发现，新冠疾病潜伏期的估计中位时间为8.13天，平均时间为8.62天。将潜伏期时间从短到长排列并用百分比表示的话，则第90个百分点是14.65天，这也意味着大约10％的COVID-19患者直到感染后14天才会出现症状。此外，值得注意的是，第99个百分点是20.59天。

团队指出，与其他研究的结果相比，本研究估计的潜伏期更长。同时，作者们认为还需要对潜伏期分布进行进一步研究，以直接估计潜伏期较长的患者所占的比例。

一般而言，传染病的潜伏期是指从患者感染到出现最初症状之间的时间。对潜伏期的准确了解将有助于为疾病控制提供最佳的隔离期长度，并且在研究疾病传播和发展机制方面发挥作用。

研究团队通过搜索公开数据，确定了在离开武汉时无症状的个体，然后对其进行跟踪直至他们出现症状。通过横断面研究（cross-sectional study）与前瞻性随访研究（forward follow-up study），团队将患者从离开武汉到症状发作之间的时间视为正向复发时间，将病毒潜伏期视为一个更新过程（renewal process）。

在温和的假设下，团队可以将所选前移时间的观察结果用于一致地估计潜伏期分布的参数。这种方法能够减少回忆偏倚（recall bias，即患者在回忆过去的暴露史或既往史时，因研究对象的记忆失真或回忆不完整，使其准确性或完整性与真实情况间存在的系统误差），同时利用大量且容易获得的正向时间数据（forward time data）样本量来提高估计的准确性。

值得注意的是，在此前对于新冠疾病潜伏期的研究中，大多存在回忆偏倚或样本量较小等问题。此前一项针对425名确诊患者的研究中，只有10人能够确认准确的暴露时间，在这10人的数据基础上估计出的潜伏期平均数为5.2天；另外一项基于291位患者的确切暴露日期（截至2020年1月29日）的研究指出，他们的中位潜伏期约为4.0天。

截至2月22日，已发表的对于SARS（严重急性呼吸综合征）、MERS（中东呼吸综合征）和新冠病毒疾病的潜伏期估计中位数、平均值与百分位

研究设计与假设

研究人员注意到，有大量病例无症状地离开了武汉（COVID-19的暴发中心）并在武汉以外地区出现症状。假设这些病例在离开武汉之前已被感染，则离开武汉的时间与症状发作之间的时间差就是对他们潜伏期的截尾观察（censored observations）。

作者们使用更新过程的语言，将从病原体感染开始的疾病发展视为随机过程，并按时间顺序设定特定时间点。在本研究中，特定时间点是指患者从武汉出发的时间。

研究的图表解释，左侧圆点代表被感染时间，右侧方块表示症状出现时间，阴影为研究纳入的样本量；研究时间段为2020年1月19日1月23日

对于每个流行病例，从感染到症状发作的整个过程都可以视为更新过程。后向复发时间（backward recurrence time）为从患者感染到离开武汉之间的时间，正向复发时间是指患者离开武汉与症状发作之间的时间。

显然，正向时间是可以观察到的，并且相应的观察结果具有良好的准确性，而后向时间由于回忆偏倚，相应的观察结果具有较大的不确定性。

对于每个受感染的个体，后向时间和正向时间未必相同。但是，当更新过程达到其平衡（equilibrium）状态时，它变得可逆，因此，在平衡时，如果时间段相反，则可以将后向时间视为正向时间。

为了使用更新过程正确地模拟潜伏期，研究人员建立了两个重要假设：一是更新过程已达到平衡状态；二是分析中包含的病例都是在武汉感染，并在武汉以外地区出现症状。

对于第一个假设，研究人员认为，在2020年1月19日至1月23日之间，武汉及附近社区有1100万以上居民，并且每天进出武汉的客流量1月23日之前突破了百万。因此，在客流量足够大且病毒持续传播的情况下，更新过程将达到平衡状态。

为确保随访时间足够长，研究人员排除了1月23日之后离开武汉的所有病例，因此平均随访时间为25天（从病例离开武汉至2月15日，即研究结束）。根据对COVID-19潜伏期的各种研究，研究人员认为25天的随访期应该足够长。

对于第二个假设，研究人员排除了在离开武汉前已出现症状的病例，并排除了在1月19日之前离开武汉的病例。之所以使用这一日期，是因为那之前中国公众尚未意识到这种流行病的严重性，但从1月19日开始，中国疾病预防控制中心开始向所有省份发放测试试剂，开始报告湖北省以外的确诊病例，公众广泛注意到了COVID-19的严重性，并采取了各种严格的控制措施以最大程度地减少人与人之间的传播。因此，2020年1月19日之后离开武汉的确诊病例不太可能在武汉以外地区被感染。

新冠疾病潜伏期更长的证据

研究发现，从病例离开武汉到症状发作的平均时间为5.44天，样本中位数为5天，最长为21天。

与此前发表的研究结果相比，此次研究中估计的潜伏期明显更长。研究人员认为，以下是一些可能支持新冠病毒疾病具有长期潜伏期的证据：

一是在此前基于291位患者的确切暴露日期（截至2020年1月29日）、国家卫健委高级别专家组组长、中国工程院院士钟南山团队等进行的研究“中国2019新型冠状病毒疾病的临床特征”中，得出的中位潜伏期为4天（四分位距，2-7），第一四分位数为2天，第三四分位数为7天。

研究人员通过将常用的威布尔分布（Weibull distribution）拟合到上述四分位数，结果表明估计的位于90％、95％和99％的百分位潜伏期分别为10.54、13.04和18.45天，这表明某些患者的潜伏期可能更长。

值得一提的是，钟南山团队研究还发现，重度、非重度组新冠患者各有一例患者的潜伏期长达24天。

不过，该论文的并列第一作者关伟杰、梁文华、何建行教授和钟南山教授在解读时着重提到，仔细查阅整个人群的潜伏期分布规律，发现潜伏期大于14天的共13例（12.7%），而潜伏期大于18天的仅有8例（7.3%）。他们认为，单纯根据最小、最大值评估人群的潜伏期容易引起误读。

二是四川省宜宾市在2月11日就通报了一位超长潜伏期新冠肺炎患者的确诊情况。该病例从1月23号从武汉返乡到2月9日在家进行自我隔离，2月8日该患者出现轻微咳嗽有痰症状，返乡20天后确诊。

在文章最后，研究者们表示，该研究假设队列中的所有个体都是在武汉或在从武汉前往目的地的途中被感染的，如违反这种假设，会导致研究对潜伏期的高估。

研究也提到了他们的一些局限性。尽管研究人员精心选择了研究样本，但样本中的病例仍存在在武汉以外地区被感染的可能性，例如，病例离开武汉时，同行的家人可能没有受到感染，但离开武汉后却被其家人或外部接触者感染。

此外，研究所选样本中的个体是在疫情暴发初期被感染的个体，他们可能是第一代或第二代病例。如果病毒发生突变，则研究结果不适用于更高世代的病例。(生物谷Bioon.com）