Cell Metab：华中科技大学程洁等揭示肝脏代谢物β-羟基丁酸调控CD8⁺ T细胞衰老与免疫耗竭的关键机制

免疫衰老是导致老年人癌症高发、感染易感性增加及疫苗效果减弱的核心原因之一。然而，衰老削弱CD8⁺ T细胞抗肿瘤和抗病原体防御的代谢机制尚不清楚。

2026年9月3日，华中科技大学程洁、清华大学江鹏、湖北工业大学Zhu Haichuan、北京大学顾晋共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Aging microenvironment induces CD8+ T cell exhaustion by suppressing hepatic β-hydroxybutyrylate synthesis”的研究论文。该研究揭示了一个肝源性β-羟基丁酸信号轴，它驱动CD8+ T细胞免疫衰老。恢复β-羟基丁酸盐可逆转T细胞衰竭，改善老年宿主的抗肿瘤、抗病毒和CAR T细胞免疫，揭示了一种在衰老过程中恢复免疫功能的代谢策略。

年龄相关的免疫缺陷增加了宿主对恶性肿瘤和病原体感染的易感性，这在很大程度上归因于CD8⁺ T细胞进行性功能退化。T细胞衰老的特征包括T细胞受体（TCR）库的缩减、初始-记忆T细胞稳态的紊乱以及效应可塑性的受损。在机制上，年龄相关的T细胞功能障碍源于免疫细胞内在缺陷和组织微环境改变。内在衰老驱动因素包括胸腺退化、线粒体功能障碍、蛋白质稳态受损和异常转录编程。

值得注意的是，现有研究主要集中于细胞内在免疫衰老，而调控CD8⁺ T细胞衰老的外在微环境调控因子仍缺乏充分阐明，环境信号驱动年龄相关T细胞耗竭的证据进一步支持了这一观点。尽管年龄相关免疫损伤已被确立，但很少有靶向治疗策略进入临床前或临床阶段。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

该研究证明，衰老微环境通过降低β-羟基丁酸（3HB）的生物利用度来诱导CD8⁺ T细胞耗竭。衰老抑制肝脏BDH1依赖的3HB合成，限制SLC16A1介导的3HB摄取。肝脏BDH1缺失可重现年龄相关的CD8⁺ T细胞功能障碍，损害抗病毒和抗肿瘤免疫，而3HB补充通过蛋白质β-羟基丁酰化逆转这些缺陷。利用3HB衍生的化学探针3Halk，结合功能筛选，鉴定PRKAR1B为3HB信号的主要效应分子。

PRKAR1B的β-羟基丁酰化抑制转录因子环磷酸腺苷（cAMP）响应元件调节因子（CREM），后者激活T细胞耗竭相关基因的表达。年龄相关的3HB耗竭增强CREM依赖性转录，维持CD8⁺ T细胞耗竭。一致地，衰老微环境损害嵌合抗原受体（CAR）T细胞的抗肿瘤活性，而3HB处理可显著恢复其功能。总之，该研究揭示了一条肝源性代谢物3HB-CREM轴调控CD8⁺ T细胞免疫衰老，突出了3HB作为一种可行的免疫恢复策略，以改善老年个体免疫治疗结局。

参考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00334-7