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《细胞发现》:补叶酸,万勿过量!中美科学家首次从全基因组/甲基化水平发现,过量补充叶酸增加后代基因突变率

来源:奇点糕 2023-04-11 11:17

研究结果发现,与摄入正常水平叶酸相比,亲代叶酸摄入不足,子代胚胎的新杂合单核苷酸变异(DNSNVs)翻倍;亲代叶酸摄入过量,子代胚胎的新杂合单核苷酸变异(DNSNVs)增加80%。

补充叶酸(FA)可以大幅降低出生缺陷的风险,应该是尽人皆知了。

 

统计,为了降低新生儿神经管畸形(NTDs)和先天性心脏缺陷(CHDs)的患病率,已经有超过80个国家启动了强制性的叶酸食品强化计划[1]。

 

然而,一个不争的事实是:由于日常摄入的很多膳食补充剂中也含有叶酸,很多人的每日叶酸摄入量已经超过了推荐的0.4毫克[2]。此外,之前有神经管畸形患儿生育史的备孕妇女,以及有生育问题的男性,每天补充的叶酸可能是推荐剂量的数倍,甚至十余倍[3]。

 

那么过量摄入叶酸对后代有没有不利的影响呢?

 

近日,由复旦大学附属妇产科医院王红艳教授和美国贝勒医学院Richard H. Finnell教授领衔的研究团队,在著名期刊《细胞研究》上发表了一项重要研究成果[4]。

 

他们在全球范围内首次利用全基因组测序(WGS)和全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)技术,探索了摄入不同水平叶酸对小鼠后代DNA突变的影响。

 

研究结果发现,与摄入正常水平叶酸相比,亲代叶酸摄入不足,子代胚胎的新杂合单核苷酸变异(DNSNVs)翻倍;亲代叶酸摄入过量,子代胚胎的新杂合单核苷酸变异(DNSNVs)增加80%。

 

也就是说,叶酸的摄入应该控制在一个特定的范围之内,摄入不足或者过量,对后代健康均会产生不利影响。贝勒医学院的Lei Yunping也是论文的通讯作者之一。

 

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论文首页截图

 

大约在五六年前,就有科学家注意到,新生儿出生时母体血浆叶酸和B12水平极高,与新生儿患自闭症谱系障碍(ASD)风险增加有关[5];以及备孕期间父系甲基供体(叶酸等)摄入量升高,会导致子代小鼠的学习和记忆方面出现缺陷,而且这种缺陷与特定基因的甲基化有关[6]。

 

以上这些研究都暗示,过量摄入叶酸可能会对后代产生不利影响,然而这个领域仍缺乏系统性的研究。王红艳教授和Finnell教授团队,想量化摄入不同水平叶酸对后代DNA突变和DNA甲基化修饰的影响。

 

研究人员以C57BL/6 J小鼠为研究对象,喂养的口粮按照叶酸含量不同分为三种:低叶酸饮食(0.3ppm)、正常叶酸饮食(3ppm,也是对照组)和高叶酸饮食(30ppm)。如果将指南推荐的每日摄入0.4毫克叶酸作为标准的话,那对照组小鼠每天的摄入量相当于人每天摄入0.1-0.2毫克叶酸,高叶酸组小鼠每天的摄入量相当于人的1.8毫克每天。

 

在连续喂养四个月之后,低叶酸饮食、高叶酸饮食和对照组的小鼠,分别与对照组的小鼠交配。也就是说,在所有配对的小鼠(77对)中,至少有一只是正常饮食小鼠。随后,研究人员采集了所有亲代的DNA和发育到12.5天的完整胚胎(E12.5)的DNA,并开展全基因组测序。

 

他们一共找到了2621个新杂合单核苷酸变异(DNSNVs),其中26个低叶酸组胚胎检测到1096个(中位数为36),26个对照组胚胎检测到548个(中位数为19.5),25个高叶酸组胚胎检测到977个(中位数为35)。

 

具体到父母双方叶酸摄入水平对后代DNA突变情况的影响,数据如下:对照组DNSNVs中位数仍为19.5;父系低叶酸饮食组DNSNVs中位数为33,母系低叶酸饮食组DNSNVs中位数为38;父系高叶酸饮食组DNSNVs中位数为40,母系高叶酸饮食组DNSNVs中位数为23.5。

 

基于以上数据,研究人员得出结论:与DNSNVs相比,低叶酸组(2.0倍,p=0.00011)和高叶酸组(1.8倍,p=0.00069)的DNSNVs数量,分别是对照组的的2倍和1.8倍,而且父系摄入过量叶酸对后代影响更大。

 

通过对所有的DNSNVs进行注释,研究人员发现93.6%的DNSNVs发生在非编码区,但是主要富集在基因的启动子区域。也就是说,这些突变虽然不影响基因的序列,但是可能会影响对应基因的表达。

 

正如我在前面介绍的,叶酸作为甲基供体会影响到DNA的甲基化,而DNA的甲基化与DNA突变也存在一定的关联。因此,研究人员想知道父系摄入不同水平叶酸对后代的DNA甲基化有何影响。

 

基于全基因组亚硫酸氢盐测序技术,他们发现与对照组相比,低叶酸组的胚胎主要是低甲基化,而高叶酸组的胚胎则是全局高甲基化。

 

具体来说,与对照组相比,在低叶酸组的胚胎中检测到734个高甲基化的差异甲基化区域(DMRs)和2127个低甲基化的DMRs;相比之下,在高叶酸组的胚胎中检测到4802个高甲基化的DMRs和904个低甲基化的DMRs。重要的是,大约40%的DMRs定位于基因启动子区域,这表明父系的叶酸摄入可能对基因表达产生重大影响。

 

那么叶酸导致的DNA甲基化水平差异,是否与后代DNA突变水平差异有关呢?

 

我们都知道,基因的启动子如果高度甲基化,就会抑制基因的表达;而基因本身的过度甲基化会促进基因的表达[7]。因此,研究人员回头分析了数据,看看高叶酸组的DNA甲基化是不是主要集中在DNA修复基因的启动子里了。

 

不出所料,他们在58个参与DNA修复的基因启动子区域观察到高甲基化DMRs。

 

基于以上研究数据,研究人员认为,低和高叶酸都改变了DNA甲基化的格局,增加了突变率。然而,低叶酸组和高叶酸组之间甲基化增加DNA突变率的机制可能不同。低叶酸饮食通过将CpG位点的甲基化胞嘧啶(5mC)脱氨为胸腺嘧啶而增加突变率,而高叶酸饮食可能是通过高甲基化启动子CpG岛下调DNA修复途径而增加突变率。

 

需要强调的是,王红艳教授和Finnell教授团队的这项研究并不是否定补充叶酸的价值,而是在肯定补充叶酸有价值的同时指出过量补充叶酸的潜在危害。当然了这是一项基础小鼠模型的基础研究,摄入不同水平叶酸对后代的影响,还需要人体研究进一步证实。

 

不过,我们可以做到的是,注意日常叶酸的摄入,保证适量补充叶酸。

 

参考文献:

[1].Morris JK, Addor MC, Ballardini E, et al. Prevention of Neural Tube Defects in Europe: A Public Health Failure. Front Pediatr. 2021. doi:10.3389/fped.2021.647038

[2].Maruvada P, Stover PJ, Mason JB, et al. Knowledge gaps in understanding the metabolic and clinical effects of excess folates/folic acid: a summary, and perspectives, from an NIH workshop. Am J Clin Nutr. 2020;112(5):1390-1403. doi:10.1093/ajcn/nqaa259

[3].Wong WY, Merkus HM, Thomas CM, et al. Effects of folic acid and zinc sulfate on male factor subfertility: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2002;77(3):491-498. doi:10.1016/s0015-0282(01)03229-0

[4].Cao X, Xu J, Lin YL, et al. Excess folic acid intake increases DNA de novo point mutations. Cell Discov. 2023;9(1):22. doi:10.1038/s41421-022-00512-0

[5].Raghavan R, Riley AW, Volk H, et al. Maternal Multivitamin Intake, Plasma Folate and Vitamin B12 Levels and Autism Spectrum Disorder Risk in Offspring. Paediatr Perinat Epidemiol. 2018;32(1):100-111. doi:10.1111/ppe.12414

[6].Ryan DP, Henzel KS, Pearson BL, et al. A paternal methyl donor-rich diet altered cognitive and neural functions in offspring mice. Mol Psychiatry. 2018;23(5):1345-1355. doi:10.1038/mp.2017.53

[7].Jones PA. Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond. Nat Rev Genet. 2012;13(7):484-492. doi:10.1038/nrg3230

 

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