Science：重大进展！在体外重建HIV复制和整合过程，为开发靶向HIV衣壳的药物奠定基础
来源：本站原创 2020-10-09 23:00
2020年10月9日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国犹他大学医学院和弗吉尼亚大学的研究人员在试管中重现了导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS，俗称艾滋病）的HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的最初步骤，实现了几十年来的梦想。这样做使得人们能够近距离观察HIV，并能够确定这种病毒在人类宿主体内复制所需的基本成分。相关研究结果发表在2020年10
2020年10月9日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国犹他大学医学院和弗吉尼亚大学的研究人员在试管中重现了导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS，俗称艾滋病）的HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的最初步骤，实现了几十年来的梦想。这样做使得人们能够近距离观察HIV，并能够确定这种病毒在人类宿主体内复制所需的基本成分。相关研究结果发表在2020年10月9日的Science期刊上，论文标题为“Reconstitution and visualization of HIV-1 capsid-dependent replication and integration in vitro”。
具体来说，这些研究人员能够在HIV复制它的基因组并将其插入到宿主靶DNA中时对它进行监控，这反映了这种病毒在宿主体内通常发生的步骤。这些新的进展对HIV的作用机制产生了新的理解，从而允许前所未有详细地探索这种病毒生命周期的早期阶段。这样的知识可以改善对AIDS的治疗方法。AIDS是一种终身性疾病，只能通过持续的药物治疗方案来加以控制。
论文共同通讯作者、犹他大学医学院生物化学教授Wesley I. Sundquist博士说，“这让我们更多地了解HIV的感染过程。我们正在了解人类所遇到过的最重要病原体之一的新情况，这很重要。”另一名论文共同通讯作者是弗吉尼亚大学的Owen Pornillos博士。论文第一作者为犹他大学医学院的Devin Christiansen博士和弗吉尼亚大学的Barbie Ganser-Pornillos博士。
就HIV的所有危险性而言，这种病毒的外表却很简单。HIV类似于一个圆形的冰淇淋甜筒，它的外壳将它的遗传物质封装在里面。此前，人们一直认为，这个称为衣壳（capsid）的外壳的主要作用是保护它的珍贵货物（即前面提及的遗传物质）。但是，这项新的研究显示，HIV衣壳在感染过程中也发挥着积极作用。
在试管中进行感染的初始步骤，使得这些研究人员能够以以前不可能的方式精确地操纵HIV。他们发现，当他们使用遗传方法和生化方法破坏HIV衣壳的稳定性时，这种病毒无法有效复制它的遗传物质。这是首次直接证明HIV衣壳不仅仅是起着包装的作用，而且也是HIV感染过程本身的一个重要组成部分。
若要眼见为实，那么观察HIV分子的行动就为这些实验发现提供了证据。低温电镜和分子建模方面的最新进展使得人们有可能观察到HIV病毒--130纳米，比红细胞小60倍左右--的精致细节。利用这些技术，这些研究人员能够可视化观察240个微小的蛋白“瓦片（tile）”中的每一个，这些蛋白瓦片组合在一起而形成了锥形的HIV衣壳。通过近距离观察，他们可以清楚地观察到，在整个称为逆转录的复制过程中，HIV外壳基本上保持完整。
Sundquist说，“这与教科书上的不同。我们的数据表明HIV病毒衣壳在支持高效的逆转录方面发挥着积极而不可或缺的作用。”
Sundquist说，这一发现可能有助于解释为什么吉利德公司开发的一种研究性HIV药物，即第一个靶向HIV衣壳的药物，是这种病毒的一种有效的抑制剂。Sundquist、Pornillos和其他人在此前的研究中已阐明HIV衣壳结构和功能，这为设计这种药物提供了参考，该药物在1期临床临床试验中表现良好。通过试管系统获得的其他见解可能会进一步改进药物设计。
显微镜技术的进步，加上执着的坚持，使得人们对HIV有了新的看法。经过多年的试错，这些研究人员终于确定了在细胞外的试管中重现这一过程所需的最少成分。Pornillos说，如今，这种简化的系统已经启动并开始运行，它有助于人们了解HIV的更多真相。
Pornillos说，“针对HIV的基础知识方面和转化方面的新见解，可能有助于我们想出更好的方法来阻止这种病毒。这就是为何这是一项很重要的研究。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Devin E. Christensen et al. Reconstitution and visualization of HIV-1 capsid-dependent replication and integration in vitro. Science, 2020, doi:10.1126/science.abc8420.
2.HIV up close: Unprecedented view of virus reveals essential steps for causing AIDS
https://medicalxpress.com/news/2020-10-hiv-unprecedented-view-virus-reveals.html
在体外重建和可视化观察HIV-1衣壳依赖性的复制和整合。图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abc8420。
具体来说，这些研究人员能够在HIV复制它的基因组并将其插入到宿主靶DNA中时对它进行监控，这反映了这种病毒在宿主体内通常发生的步骤。这些新的进展对HIV的作用机制产生了新的理解，从而允许前所未有详细地探索这种病毒生命周期的早期阶段。这样的知识可以改善对AIDS的治疗方法。AIDS是一种终身性疾病，只能通过持续的药物治疗方案来加以控制。
论文共同通讯作者、犹他大学医学院生物化学教授Wesley I. Sundquist博士说，“这让我们更多地了解HIV的感染过程。我们正在了解人类所遇到过的最重要病原体之一的新情况，这很重要。”另一名论文共同通讯作者是弗吉尼亚大学的Owen Pornillos博士。论文第一作者为犹他大学医学院的Devin Christiansen博士和弗吉尼亚大学的Barbie Ganser-Pornillos博士。
就HIV的所有危险性而言，这种病毒的外表却很简单。HIV类似于一个圆形的冰淇淋甜筒，它的外壳将它的遗传物质封装在里面。此前，人们一直认为，这个称为衣壳（capsid）的外壳的主要作用是保护它的珍贵货物（即前面提及的遗传物质）。但是，这项新的研究显示，HIV衣壳在感染过程中也发挥着积极作用。
在试管中进行感染的初始步骤，使得这些研究人员能够以以前不可能的方式精确地操纵HIV。他们发现，当他们使用遗传方法和生化方法破坏HIV衣壳的稳定性时，这种病毒无法有效复制它的遗传物质。这是首次直接证明HIV衣壳不仅仅是起着包装的作用，而且也是HIV感染过程本身的一个重要组成部分。
若要眼见为实，那么观察HIV分子的行动就为这些实验发现提供了证据。低温电镜和分子建模方面的最新进展使得人们有可能观察到HIV病毒--130纳米，比红细胞小60倍左右--的精致细节。利用这些技术，这些研究人员能够可视化观察240个微小的蛋白“瓦片（tile）”中的每一个，这些蛋白瓦片组合在一起而形成了锥形的HIV衣壳。通过近距离观察，他们可以清楚地观察到，在整个称为逆转录的复制过程中，HIV外壳基本上保持完整。
Sundquist说，“这与教科书上的不同。我们的数据表明HIV病毒衣壳在支持高效的逆转录方面发挥着积极而不可或缺的作用。”
Sundquist说，这一发现可能有助于解释为什么吉利德公司开发的一种研究性HIV药物，即第一个靶向HIV衣壳的药物，是这种病毒的一种有效的抑制剂。Sundquist、Pornillos和其他人在此前的研究中已阐明HIV衣壳结构和功能，这为设计这种药物提供了参考，该药物在1期临床临床试验中表现良好。通过试管系统获得的其他见解可能会进一步改进药物设计。
显微镜技术的进步，加上执着的坚持，使得人们对HIV有了新的看法。经过多年的试错，这些研究人员终于确定了在细胞外的试管中重现这一过程所需的最少成分。Pornillos说，如今，这种简化的系统已经启动并开始运行，它有助于人们了解HIV的更多真相。
Pornillos说，“针对HIV的基础知识方面和转化方面的新见解，可能有助于我们想出更好的方法来阻止这种病毒。这就是为何这是一项很重要的研究。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Devin E. Christensen et al. Reconstitution and visualization of HIV-1 capsid-dependent replication and integration in vitro. Science, 2020, doi:10.1126/science.abc8420.
2.HIV up close: Unprecedented view of virus reveals essential steps for causing AIDS
https://medicalxpress.com/news/2020-10-hiv-unprecedented-view-virus-reveals.html
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