Pharmacology & Therapeutics: 短链脂肪酸受体和肠道微生物区系作为代谢、免疫和神经疾病的治疗靶点

越来越多的证据表明，肠道微生物区系在维持健康方面发挥着重要作用。肠道微生物区系组成和功能的变化(生物失调)与各种疾病有关，如肥胖、2型糖尿病(T2 DM)和炎症性肠病。因此，从分子上了解肠道微生物区系如何影响生理，对于药物开发非常重要。

肠道微生物区系影响宿主生理的一个机制是将膳食纤维转化为生物活性代谢物，包括短链脂肪酸(SCFA)。膳食纤维在我们吃的食物中占很大一部分。然而，它不会在哺乳动物的消化系统中被消化。不可消化的碳水化合物逃脱了胃肠道的吸收，到达盲肠和结肠，在那里它们被厌氧微生物发酵。单链脂肪酸是微生物发酵的主要最终产物。它们被局部用作结肠粘膜上皮细胞的燃料。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2022.108273

生物失调与各种疾病有关。肠道微生物区系的组成和多样性通过产生生物活性代谢物来影响寄主生理。短链脂肪酸是微生物发酵膳食纤维产生的主要代谢物。

它们在维持新陈代谢、神经和免疫系统方面起着至关重要的作用。短链脂肪酸不仅是宿主的能量来源，还可以作为G蛋白偶联受体信号分子和组蛋白脱乙酰酶抑制剂。特别是，游离脂肪酸受体2和3(GPR43/41)的发现和去孤构化揭示了短链脂肪酸调节生理过程的分子机制。

短链脂肪酸受体感知营养状态，并传递信号以维持细胞内环境的稳定。生物失调会影响短链脂肪酸的产生，损害信号转导，导致细胞功能障碍。本研究综述了目前对短链脂肪酸调节生理过程的认识，并讨论了短链脂肪酸及其受体的分子药理学。研究者还讨论了在疾病治疗中使用益生菌和益生菌的最新进展。

Gpr109a、Olfr78和Olfr558的生理作用

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2022.108273

最近的研究表明，各种疾病，如T2 DM、过敏性炎症和结肠炎，与饮食和肠道微生物区系组成有关。肠道微生物区系影响宿主生理的一个机制是将膳食纤维发酵成单链脂肪酸。众所周知，单链脂肪酸不仅是宿主的能量来源，也是GPCR信号分子，尽管对单链脂肪酸所触发的信号转导途径仍缺乏详细的了解。

GPCRs通过涉及细胞内钙离子、cAMP或细胞外信号调节激酶1/2磷酸化的相似途径具有重叠的功能。在一些组织中已经观察到相似的GPCRs的表达模式和分子功能，这意味着GPCRs的特征是冗余的。通过冗余维持GPCRs的激活水平可能代表着动态平衡的最佳微调。

β-羟丁酸在禁食期间选择性地与GPCRs结合，这表明GPCRs可以通过将配体从SCFA切换到酮体来感知营养状态。因此，GPCRs通过感知营养状态，在维持细胞内稳态方面发挥着关键作用。尽管GPCRs的一些生理功能尚不清楚，但了解每个GPCRs的相对贡献可能有助于深入了解通过饮食维持体内平衡的机制。

因此，药物调节是一个非常有价值的治疗靶点。由于肠道微生物区系直接影响宿主健康，肠道微生物代谢产物GPCRs的发现可能会加深我们对肠道微生物区系对人类健康影响的理解。更好地了解肠道微生物区系与人类健康之间的关系可能会导致有效的治疗干预措施，包括益生元和益生菌。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Takako Ikeda et al. Short-chain fatty acid receptors and gut microbiota as therapeutic targets in metabolic, immune, and neurological diseases. Pharmacol Ther. 2022 Aug 31;108273. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108273.