Nature子刊：复旦大学杨力团队发现调控结直肠癌发展新型环状RNA

尽管前体信使 RNA（pre-mRNA）外显子的反向剪接是由经典的剪接体机制进行的低效加工，但这种反向剪接会在全基因组范围内产生环状 RNA（circRNA），其序列与来自相同基因位点的线性 RNA 几乎完全相同，只是在反向剪接连接（BSJ）位点有所不同。

重要的是，越来越多的证据表明，一些 circRNA 通过不同的分子作用模式在基因表达调控中发挥着重要作用。这些作用包括调节转录、干扰 mRNA 剪接、作为“海绵”吸附 miRNA 或蛋白质、影响翻译以及被翻译为多肽。一些高表达的 circRNA 已被证实参与维持静止的造血干细胞、调控细胞生长和癌症进展、影响大脑功能和神经元发育以及调控先天免疫反应。这些发现增加了人类转录组的复杂性和多样性。

此外，可变环化（alternative circularization，AC）导致单个基因位点产生多个 circRNA，这进一步扩大了 circRNA 的功能复杂性，造就了不同细胞系和组织中 circRNA 表达的独特图谱。然而，大多数通过可变环化产生的 circRNA 的功能，仍然未知。

复旦大学生物医学研究院杨力团队（曹梅、袁国华、曹诗梦为共同第一作者）在 Nature communications 期刊发表了题为：Direct circMAN1A2(2,3,4,5)-CENPB mRNA interaction regulates cell proliferation and cancer progression 的研究论文。

该研究发现了一种在肿瘤中高表达的通过可变环化产生的 circRNA——circMAN1A2(2,3,4,5)，并揭示了其通过 RNA-RNA 相互作用，调控结直肠癌发展，而阻断这一相互作用，可抑制结直肠癌进展。

在这项新研究中，研究团队对多个细胞系和结直肠癌（CRC）组织中的可变环化（AC）图谱进行了系统剖析，确定了每个 AC 基因位点中主要表达的环状 RNA（pe-circRNA）。

结果显示，除了大多数排名靠前的 pe-circRNA 在细胞类型中具有特异性表达外，在所检测样本中普遍表达的 circMAN1A2(2,3,4,5) 在细胞增殖和结直肠癌进展中发挥着重要作用。

从机制上来说，circMAN1A2(2,3,4,5) 通过其特有的反向剪接连接位点直接与 CENPB 的 mRNA 的 3' 非翻译区（3' UTR）相互作用，从而增强了 IGF2BP2 介导的 CENPB mRNA 的稳定性。研究团队进一步证实，使用锁核酸（LNA）靶向circMAN1A2(2,3,4,5) 的反向剪接位点，抑制 circMAN1A2(2,3,4,5)-CENPB mRNA 的直接相互作用，，可抑制结直肠癌的进展。

总的来说，这项研究揭示了可变环化（AC）的普遍性以及特定的可变环化 circRNA——circMAN1A2(2,3,4,5) 在细胞增殖和肿瘤进展中的调控作用。