Nature：揭示线粒体的整合应激反应控制肺泡上皮细胞的命运

在一项新的研究中，来自美国西北大学的研究人员发现线粒体能调节肺泡上皮细胞发育所必需的细胞信号，其中肺泡上皮细胞是交换氧气和二氧化碳以避免呼吸衰竭的关键细胞。相关研究结果于2023年8月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mitochondrial integrated stress response controls lung epithelial cell fate”。

论文共同通讯作者、西北大学生物化学与分子遗传学教授Navdeep Chandel 博士说，“过去20年来，我们一直认为线粒体的作用不仅仅是产生ATP，它们还通过产生包括代谢物在内的信号来控制细胞状态和功能，从而控制生理机能。如果这些信号受到干扰，就会导致疾病。这项新的研究令人信服地证明了这一原理，并强调了线粒体信号在决定细胞命运中的作用。”

线粒体因它产生ATP（细胞的能量来源）的作用而被广泛称为细胞的“能量工厂”，而且以前人们一直认为线粒体功能失调导致疾病完全是由于细胞产生的能量减少。

然而，Chandel和论文共同通讯作者、西北大学医学系的SeungHye Han博士的这项新研究的结果表明，线粒体的功能不仅限于产生ATP，还包括控制肺泡上皮2型细胞（alveolar epithelial type 2 cell, AT2）的命运。

肺泡上皮细胞中的线粒体复合物I是出生后肺发育所必需的。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06423-8。

在这项新的研究中，这些作者利用基因敲除技术，在妊娠小鼠的肺泡上皮细胞中剔除了一种名为Ndufs2的线粒体电子传递链复合物I亚基。接下来，他们利用单细胞RNA测序技术观察到线粒体参与了整合应激反应（integrated stress response, ISR），其中ISR是一种为应对代谢应激或蛋白毒性（错误折叠蛋白的积累）而激活的细胞功能。

当线粒体功能失常时，ISR的激活会得到加强，并抑制出生后小鼠体内的肺泡上皮细胞的分化，最终导致小鼠呼吸衰竭。有趣的是，这些作者还注意到，缺乏功能性线粒体的肺泡上皮细胞并没有死亡，而是一直处于细胞分化停滞的状态，这在各种肺部疾病中很常见。

Han说，“我们如今正在研究线粒体ISR信号在肺损伤后的修复过程中被中断从而导致肺纤维化或长期病毒性肺炎等肺部疾病的可能性。如果确实如此，这可能为靶向线粒体依赖的ISR信号治疗涉及肺损伤和修复的疾病开辟新的途径。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. SeungHye Han et al. Mitochondrial integrated stress response controls lung epithelial cell fate. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06423-8.

2. Mitochondria regulate cellular signaling for proper lung development, research finds
https://phys.org/news/2023-08-mitochondria-cellular-proper-lung.html