Nat Med：首都医科大学贾建平/和赵国光发现同淀粉样负荷结局不同，认知储备成独立风险轴

阿尔茨海默病（AD）传统上被框定为进行性淀粉样蛋白-β和tau病理的后果，然而在任何给定病理负荷水平下认知结局的显著异质性表明，认知储备构成了疾病风险的平行决定因素。

2026年9月11日，首都医科大学贾建平和赵国光共同通讯在Nature Medicine 在线发表题为“Joint impact of pathological burden and cognitive resilience on Alzheimer’s disease risk”的研究论文。该研究检验病理和储备是否作为偶发性AD痴呆的独立和协同维度发挥作用。在中国认知与衰老研究的3,119名老年人中，中位随访13.7年，作者从重复测量中推导出两个纵向指数：一个以苏氨酸181磷酸化tau/淀粉样蛋白-β42为指标的病理评分，以及一个定义为经病理、年龄和性别调整后认知斜率残差的认知储备评分。

两个指数均独立预测偶发性AD痴呆（病理：风险比2.50每标准差，95%置信区间2.30–2.72；储备：风险比0.51每标准差，95%置信区间0.48–0.55）。这两个维度贡献了相当且互补的10年AD风险份额，并且两者一起捕获的可解释风险显著多于任一维度单独。它们还以乘法方式相互作用：偶发性AD的最低风险见于同时具有高储备和低病理的个体，而最高风险见于同时具有高病理和低储备的个体。研究结果在一个独立队列中得到重复，并在反向因果敏感性分析中保持稳健。这些发现拓宽了以下理解：AD痴呆由病理负荷和认知储备共同塑造，并主张在减少病理的同时增强储备的治疗试验和预防策略。ClinicalTrials.gov注册号：NCT03653156。

阿尔茨海默病（AD）传统上被概念化为一种由淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau病理的异常积累驱动的神经退行性疾病。这种以病理为中心的框架深刻塑造了AD的诊断标准、生物标志物开发、临床试验设计和治疗策略。随着液体和影像生物标志物的进展，AD相关的病理改变现在可以在临床症状出现前数年就被识别，进一步强化了Aβ和tau异常构成疾病发生和进展的核心生物学基础的观点。然而，随着研究的进展，仅基于病理负荷解释临床表现的局限性日益明显。积累的证据表明，具有相当病理水平的个体可能表现出显著不同的认知结局：一些保持认知正常，而另一些则发展为认知下降或痴呆。这种“相同病理，不同结局”的现象挑战了纯粹的病理驱动AD模型，并提示其他因素可能调节病理与临床表达之间的关系。

在此背景下，认知储备日益成为理解AD临床异质性的关键概念，通常定义为尽管存在潜在脑病理仍保持相对保存的认知功能的能力。随着AD生物标志物研究的进展，越来越多的关注指向病理-临床不匹配的概念。一项先前研究表明，在生物标志物定义的Aβ+个体中，那些具有较高认知储备（定义为认知表现优于其tau负荷所预期的）的个体表现出显著更慢的痴呆进展，提示较高的储备与尽管存在AD病理负荷但更有利的预后轨迹相关。新出现的工作已开始鉴定这种保护维度的候选生物学基础，包括突触完整性标志物和脑网络效率测量。这些观察认为病理负荷不能完全解释AD的临床表达，并将认知储备定位为一种与病理并列但在个体水平上尚未被充分量化的疾病风险的补充因素。

图1.病理和恢复力解释了10年阿尔茨海默病发病率的互补部分（摘自Nature Medicine）

基于这些观察，作者假设AD的临床发生和进展由病理负荷和认知储备共同塑造。然而，这一二维框架的几个关键方面仍有待阐明。第一，病理负荷和认知储备对AD发生和进展的相对贡献尚未被系统量化。第二，尚不清楚认知储备是仅仅作为独立的预后因素起作用，还是主动修饰病理向临床症状的转化。此外，大多数先前研究使用来自单时间点评估的横断面、基于残差的方法定义储备。鉴于AD本质上是一种动态和进行性疾病，横断面测量可能主要反映认知储备，即给定时间点可用的整体认知资源，而非认知储备背后的动态过程。为解决这些空白，作者使用长期纵向队列数据来量化病理负荷和认知储备对偶发性AD风险的贡献，评估认知储备的独立预后价值，并进一步评估病理和储备对临床疾病转化的相对贡献。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04635-9