Nat Commun：酶类MAPK4或能作为人类三阴性乳腺癌的一种新型治疗性靶点！

2022年1月14日 讯 /生物谷BIOON/ --如今越来越多的研究证据表明，酶类MAPK4或参与到了癌症的生长以及对特定疗法的耐受过程中，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“MAPK4 promotes triple negative breast cancer growth and reduces tumor sensitivity to PI3K blockade”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究发现，MAPK4似乎在三阴性乳腺癌发生过程中也扮演着重要角色，其是一种治疗手段非常有限的毁灭性癌症。

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通过分析公共基因组数据库，研究人员发现，大量的三阴性乳腺癌患者都会表达高水平的MAPK4，而消除MAPK4则能减少动物模型中人类三阴性乳腺癌细胞的生长，并让癌细胞对阻断PI3K的疗法变得敏感，PI3K是一种促进癌症生长的信号通路，相关研究结果支持科学家们进一步研究来调查是否能通过靶向作用三阴性乳腺癌中的MAPK4来改善癌症疗法。

研究者Feng Yang说道，这项研究中，我们结合了实验室两个长期感兴趣的研究点，即研究MAPK4在人类癌症中扮演的关键角色，以及更好地理解乳腺癌（全球最常被诊断出的癌症类型），尤其是，本文研究重点对三阴性乳腺癌进行研究，其是一种最难治疗的乳腺癌亚型；首先研究人员分析了来自癌症基因组图谱数据库中的817份人类乳腺癌样本中的基因表达谱，包括多种乳腺癌亚型，结果发现，MAPK4的表达量会在30%及以上的基底样乳腺癌亚型（其中70%-80%为三阴性乳腺癌）中升高。

此外，研究人员还分析了收集自贝勒癌症研究中心的乳腺癌患者衍生的异种移植（PDX）集合中MAPK4的表达，其中大部分为三阴性乳腺癌，PDX指的是一种人类癌症的动物模型，其能密切再现人类机体的癌症状况，在三阴性乳腺癌的PDX肿瘤大型子集中，研究人员还发现其中MAPK4的表达量会升高。此前研究结果表明，MAPK4在诸如前列腺癌等其它癌症类型中扮演着促进癌症发生的角色，而发现MAPK4的水平会在三阴性乳腺癌的一个重要亚型中升高或许就会促使研究人员调查是否MAPK4也能促进三阴性乳腺癌的发生。

在七种不同的人类三阴性乳腺癌细胞系中，其中一些会高表达MAPK4，一些则会低表达MAPK4，随后研究人员操控了MAPK4的基因表达水平，当通过敲低或敲除方法消除MAPK4后，研究者发现，癌细胞的生长明显减缓了，这就表明，MAPK4在三阴性乳腺癌发生过程中国扮演着重要角色。同时研究人员还增加了低表达的三阴性乳腺癌中MAPK4的水平，从而就会促进癌细胞生长，这些研究发现支持了MAPK4在三阴性乳腺癌生长过程中所扮演的关键角色。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27921-1

随后研究者Yang及其同事深入研究了三阴性乳腺癌中MAPK4促进癌症发生背后的分子机制，此前研究者发现，MAPK4或能通过激活细胞中名为AKT的促癌信号通路的方式，从而促进其它癌症类型的生长，本文中研究者发现，这或许在三阴性乳腺癌中也是这种情况。三阴性乳腺癌能通过两种独立的机制来激活AKT，一种是由MAPK4所介导的，另外一种则是由一种称之为PI3K的酶类来介导。研究者Yang说道，我们都知道，PI3K通路的改变在三阴性乳腺癌中非常常见，但PI3K抑制剂的治疗效益却非常有限，本文中，我们提出了一种新机制，其或能帮助解释抑制剂为何会缺乏相应的疗效。

研究人员指出，抑制PI3K或能让细胞可能通过MAPK4来激活AKT，从而使得细胞继续生长；为了证实这一观点，研究人员发现，敲除MAPK4或会导致细胞对PI3K抑制剂变得敏感，并能降低癌症生长；此外，在低表达的三阴性乳腺癌中过度表达MAPK4或能使得细胞抵抗PI3K抑制剂所产生的效应并继续促进其生长。研究者表示，本文研究或提供了一种基于MAPK4表达的三阴性乳腺癌的新型治疗性机会，其或许会包括一种新型的抑制剂组合来帮助控制癌症的生长，当然这或许还需要后期进一步研究来证实这一观点。

综上，本文研究结果表明，MAPK4的高表达或许定义了对MAPK4阻滞会产生反应的一个大的三阴性乳腺癌子集或亚型，而在三阴性乳腺癌子集/亚型中靶向作用MAPK4或许不仅会抑制癌症的生长，还会让肿瘤对PI3K的阻滞变得更加敏感。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Wang, W., Han, D., Cai, Q. et al. MAPK4 promotes triple negative breast cancer growth and reduces tumor sensitivity to PI3K blockade. Nat Commun 13, 245 (2022). doi：10.1038/s41467-021-27921-1