Nat Immunol：科学家揭示慢性感染患者机体中免疫细胞发生“耗竭”的分子机理

2021年7月30日 讯 /生物谷BIOON/ --T细胞耗竭与机体未能清除慢性感染和恶性细胞直接相关，确定T细胞耗竭和恢复活力的分子机制对于改善免疫治疗方式非常必要。慢性病毒感染和癌症会促使免疫系统中的杀伤性T细胞出现功能障碍或耗竭，从而使其不再能像正常记忆T细胞一样对感染入侵者或异常细胞做出反应。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Differentiation of exhausted CD8+ T cells after termination of chronic antigen stimulation stops short of achieving functional T cell memory”的研究报告中，来自麻省总医院和哈佛医学院等机构的科学家们通过研究深入揭示了T细胞耗竭的分子机制，这或为后期开发新型疗法来克服T细胞耗竭提供新的思路和希望。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41590-021-00982-6

文章中，研究人员重点研究了丙肝患者在治疗前后机体记忆和耗竭T细胞的差异，当患者接受治疗且治愈后，其机体衰竭的T细胞趋向于具有记忆T细胞的一些特性，但并没有像记忆T细胞那么好的功能。医学博士Georg M. Lauer说道，我们发现T细胞表面上或许发生了一些改变，但在一些浅显的研究中可能被解释为真正的功能恢复，然而实际上，这些决定T细胞功效的关键参数或许并没有变化。大量被改变的分子在患者治疗后会恢复正常，而有些分子则会被卡住，而这些显然是与T细胞功能相关的分子；这种缺乏恢复的情况在病毒对T细胞的长时间刺激下尤为突出，而较短的刺激则会使得细胞恢复为功能性的记忆T细胞。

研究者表示，目前我们正在研究在感染急性期利用直接发挥作用的抗病毒疗法来治疗丙肝（而不是许多年后）是否会导致患者机体T细胞的完全记忆分化；如果正确的话，这或许就表明，在慢性感染早期有一个短暂的机会窗口来保护T细胞的功能。此外，研究人员所发现的在严重耗竭T细胞中所表达的分子还能被靶向作用来拯救这些细胞。

HCV特异性CD8+ T细胞的检测和频率。

图片来源：Tonnerre, P.,et al. Nat Immunol 22, 1030–1041 (2021).

doi：10.1038/s41590-021-00982-6

研究者表示，在慢性丙肝感染过程中，这些耗竭的T细胞能被表观遗传调节，或通过细胞染色体的物理变化从而影响基因的表达。研究人员发现，当清理病毒后，耗竭T细胞的标贯遗传学蓝图会被部分重塑，但却会保持许多耗竭时的特异性改变，研究者将这种现象称之为“表观遗传学疤痕”（epigenetic scars）。表观遗传学控制在确定T细胞命运方面扮演着重要作用，这些表观遗传学疤痕或许会锁定耗竭的T细胞，即使患者机体的慢性感染被治愈，或许也无法回复其正常功能。因此恢复这些细胞的功能或许需要直接移除或失活这些疤痕区域从而解锁细胞的功能。

通过比较一系列被有效清除（诸如流感）或转变为慢性感染（丙肝和艾滋）的病毒在宿主机体所引发的T细胞反应，科学家们绘制出了一张能展示这些耗竭特异性疤痕发生的图谱，这或许就能使得精准化编辑变为可能，并能帮助研究人员靶向作用于耗竭T细胞相关的特定区域，同时尽量减少其他T细胞群体的脱靶效应。综上，本文研究结果表明，T细胞刺激的持续时间或会影响其从耗竭状态中的恢复，而长期耗竭后的抗原清除或许并不足以帮助恢复功能性的T细胞记忆。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Tonnerre, P., Wolski, D., Subudhi, S. et al. Differentiation of exhausted CD8+ T cells after termination of chronic antigen stimulation stops short of achieving functional T cell memory. Nat Immunol 22, 1030–1041 (2021). doi：10.1038/s41590-021-00982-6