Nat Cell Biol：揭示具有再生能力的人肺泡常驻干细胞转分化为化生基底细胞

2022年1月5日讯/生物谷BIOON/---COVID-19等疾病对肺部的严重伤害引发了异常的干细胞修复，改变了肺部的结构。因损伤而引起的异常干细胞分化能阻止正常肺部功能的恢复。

在一项新的研究中，美国加州大学旧金山分校研究员Jaymin Kathiriya博士和Chaoqun Wang博士发现严重的肺部损伤能触发肺部干细胞进行异常分化。Kathiriya和Wang博士分别在医学博士Hal Chapman和医学博士Tien Peng的指导下，利用干细胞类器官模型，发现了一种可在COVID-19和特发性肺纤维化患者的严重损伤的肺部中观察到的新的干细胞途径。这些结果为了解严重受伤的肺部如何重塑和形成瘢痕组织提供了路线图，并提供了一种通过靶向这种异常干细胞分化来逆转重塑的潜在途径。相关研究结果于2021年12月30日在线发表在Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“Human alveolar type 2 epithelium transdifferentiates into metaplastic KRT5+ basal cells”。

人们以前认为，具有再生能力的肺泡常驻干细胞（alveolar type 2 cell, AEC2）在小鼠和人类中的功能是相似的。然而，在这项新的研究中，这些作者意外地发现与小鼠AEC2不同的是，人类AEC2（hAEC2）在病理性成纤维细胞的提示下有力地转分化为功能性基底细胞，即化生基底细胞（metaplastic basal cell）。体外对hAEC2到基底细胞轨迹的单细胞分析显示了过渡细胞类型和基底细胞亚群的存在，这些细胞先前在特发性肺纤维化（IPF）的肺部中被发现。

利用一种新的成纤维细胞/hAEC2类器官平台，这些作者可以模拟严重肺泡损伤中观察到的异常的干细胞分化。此外，他们发现hAEC2能产生致病性的过渡细胞类型和基底细胞，从而为患病人类肺部中观察到的干细胞轨迹提供了实验性确认。

原代成体肺间质在体外促进hAEC2向KRT5+基底细胞转分化。图片来自Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00809-4。

Peng说，“我们首次观察到hAEC2分化成基底细胞，这是如此引人注目以至于我们认为它是一个错误。但是，对这一新型轨迹的严格验证为我们提供了关于肺部如何对严重损伤做出反应的新见解，以及逆转肺部损伤的潜在途径。”

hAEC2可逐渐转分化为化生基底细胞，这一发现并非IPF所独有。肺泡化生基底细胞在硬皮病和新冠肺炎患者的肺切片中也很常见，而且这些细胞在活跃的重塑区域与过渡细胞混杂在一起。在hAEC2衍生的类器官以及hAEC2异种移植和纤维化肺的组织学分析中普遍发现过渡细胞，这表明hAEC2是严重肺泡损伤疾病中化生基底细胞的主要来源。

这项研究为未来的研究工作提供了基础，以确定可能防止或逆转严重肺损伤中化生分化的治疗靶标，以及肺部纤维化微环境中的其他组分，比如内皮细胞和免疫细胞，是否能够驱动这种化生表型。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jaymin J. Kathiriya et al. Human alveolar type 2 epithelium transdifferentiates into metaplastic KRT5+ basal cells. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00809-4.