《癌症研究》：北京大学第一医院团队发现，限制含硫氨基酸摄入或可增强免疫治疗效果！

饮食辅助疗法一直是诸多疾病中的一种治疗手段。之前也有研究表明，限制某种特定营养物质摄入具有很好的抗肿瘤效果[1, 2]。

结直肠癌是全球死亡率第二的肿瘤，免疫检查点抑制剂作为一种新的抗肿瘤药物，在结直肠癌中的治疗效果非常有限，仅15%的患者对免疫检查点抑制剂有较好的治疗反应[3]。因此，我们亟需寻求一种可以增强抗肿瘤免疫的手段

作为新发现的气体递质，H₂S与多种疾病的发生和发展有关[4]。肠上皮和肠道微生物可以通过分解代谢含硫氨基酸（甲硫氨酸和胱氨酸）产生大量H₂S，最近的研究也表明高硫饮食增加结直肠癌的患病风险[5]。因此，靶向H₂S可能成为治疗结直肠癌的新策略。

近期，由北京大学第一医院陈善稳领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Research上发表重要研究成果，发现限制含硫氨基酸摄入或可增强肿瘤的免疫治疗效果。岳涛华和李吉昌是论文的共同第一作者。

研究人员发现，含硫氨基酸缺乏会限制Treg细胞分化，增加CD8⁺T细胞的浸润，提高肿瘤中CD8/Treg比例，从而增强对肿瘤细胞的免疫杀伤作用。通过限制小鼠饮食中含硫氨基酸含量或者通过基因敲除抑制相关代谢酶，能明显增强肿瘤免疫治疗效果[6]。

论文首页截图

接下来，我们一起看看他们的探究过程。

首先经过实验验证，研究者发现，肠癌组织中的H₂S水平明显高于正常肠上皮组织。并且体外实验发现，一定浓度范围内的H₂S可以促进肠癌细胞增殖，同时抑制正常肠上皮细胞和CD8⁺T细胞生长。

H₂S在肿瘤组织中具有较高水平，并促进肿瘤细胞生长

那么敲除H₂S合成酶CBS或者限制含硫氨基酸的摄入（SAR）会不会具有抗肿瘤效果呢？为了验证这一猜想，研究们制作了一种限制含硫氨基酸含量的小鼠饲料。

实验结果与预想一致，敲除CBS虽然不会抑制肿瘤生长，但是可明显增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果。而限制含硫氨基酸的摄入明显抑制了体内肠癌细胞的生长，并且与PD-L1抑制剂具有很好的协同效应。

CBS敲除或者SAR能抑制肿瘤生长，增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果

那么限制含硫氨基酸的摄入为什么能影响抗肿瘤效果呢？

考虑到限制含硫氨基酸饮食能够增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果，研究者们观察了肿瘤微环境中免疫细胞群的变化，发现肿瘤中CD8/Treg比例明显升高。体外实验也表明，限制含硫氨基酸摄入可以抑制Treg细胞分化，促进CD8⁺T细胞浸润，而H₂S可逆转这一现象。

研究者们进一步探究发现，H₂S通过促进ENO1和ELK4的巯基化，抑制了肿瘤杀伤细胞的发育和浸润，对ENO1和ELK4的巯基化位点进行点突变后，可明显抑制H₂S对肿瘤杀伤细胞的抑制效果。

总的来说，这项研究表明，限制肠癌细胞中H₂S的生成可抑制肿瘤细胞的生长，并增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果，以及含硫氨基酸限制饮食可能会是一个抗肿瘤治疗的新策略。

参考文献：

[1] T. Muthusamy, T. Cordes, M.K. Handzlik, L. You, E.W. Lim, J. Gengatharan, A.F.M. Pinto, M.G. Badur, M.J. Kolar, M. Wallace, A. Saghatelian, C.M. Metallo, Serine restriction alters sphingolipid diversity to constrain tumour growth, Nature, 586 (2020) 790-795.

[2] E.C. Lien, A.M. Westermark, Y. Zhang, C. Yuan, Z. Li, A.N. Lau, K.M. Sapp, B.M. Wolpin, M.G. Vander Heiden, Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth, Nature, 599 (2021) 302-307.

[3] K. Ganesh, Z.K. Stadler, A. Cercek, R.B. Mendelsohn, J. Shia, N.H. Segal, L.A. Diaz, Jr., Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 16 (2019) 361-375.

[4] N. Dilek, A. Papapetropoulos, T. Toliver-Kinsky, C. Szabo, Hydrogen sulfide: An endogenous regulator of the immune system, Pharmacol Res, 161 (2020) 105119.

[5] L.H. Nguyen, Y. Cao, J. Hur, R.S. Mehta, D.R. Sikavi, Y. Wang, W. Ma, K. Wu, M. Song, E.L. Giovannucci, E.B. Rimm, W.C. Willett, W.S. Garrett, J. Izard, C. Huttenhower, A.T. Chan, The Sulfur Microbial Diet Is Associated With Increased Risk of Early-Onset Colorectal Cancer Precursors, Gastroenterology, 161 (2021) 1423-1432 e1424.

[6] T. Yue, J. Li, J. Zhu, S. Zuo, X. Wang, Y. Liu, J. Liu, X. Liu, P. Wang, S. Chen, Hydrogen sulfide creates a favorable immune microenvironment for colon cancer, Cancer Res, (2022).