PNAS：发现“终结者”蛋白可以阻止癌细胞的产生！
来源：本站原创 2020-06-20 07:48
2020年6月20日讯 /生物谷BIOON /——哺乳动物细胞的基本过程是由一种叫做转录因子的蛋白质控制的。例如，低氧环境触发转录因子HIF-1，使细胞适应缺氧。转录因子在健康细胞中起作用，但癌细胞可以利用转录因子如HIF-1来促进肿瘤生长。康乃尔大学文理学院化学与化学生物学教授Hening Lin实验室的一项新研究发现，一种名为TiPARP的蛋白质可以作为多种
2020年6月20日讯 /生物谷BIOON /——哺乳动物细胞的基本过程是由一种叫做转录因子的蛋白质控制的。例如，低氧环境触发转录因子HIF-1，使细胞适应缺氧。
转录因子在健康细胞中起作用，但癌细胞可以利用转录因子如HIF-1来促进肿瘤生长。
康乃尔大学文理学院化学与化学生物学教授Hening Lin实验室的一项新研究发现，一种名为TiPARP的蛋白质可以作为多种致癌转录因子的终结者，其中包括与包括乳腺癌在内的许多癌症有关的HIF-1。因此，研究表明TiPARP是一种抑癌基因。
图片来源：NIH
发表在PNAS上的论文"TiPARP Forms Nuclear Condensates to Degrade HIF-1α and Suppress Tumorigenesis"，确立了TiPARP作为几个重要转录因子的关闭机制，包括HIF-1， C0-Myc和雌激素受体，并显示了TiPARP本身是如何在这个过程中降解的。这项研究还揭示了TiPARP终止这些因子的机制，这是另一个新发现。
Lin说，HIF-1对癌症很重要，因为很多肿瘤在低氧条件下生长。
"为了让这些肿瘤存活，它们必须依赖HIF-1，"Lin说道。"TiPARP是HIF-1的终结者。因此，如果能激活TiPARP，就能抑制肿瘤生长。"
Lin和合着者还对TiPARP导致HIF-1和其他转录因子终止的机制的发现感到兴奋。这种机理被称为"液-液相分离"或"相冷凝"，是生物学中一个非常有趣的话题。
想象一下醋滴在油里：醋在粘稠的油里形成了明显的小液滴。
同样，当TiPARP在细胞核中被激活时，它形成所谓的"相分离"，在细胞核中招募HIF -1-alpha和HUWE1(一种泛素蛋白连接酶)。这启动了HIF-1-alpha和TiPARP同时失活和降解的过程。
Lin说，通过阶段分离，TiPARP不仅终止了HIF-1，还终止了与不同类型癌症有关的几种不同的转录因子。
事实上，TiPARP可能已经在它莫西芬中发挥作用了，它莫西芬是一种广泛使用的乳腺癌药物。Lin认为alpha能够成功治疗雌激素受体阳性的乳腺癌，因为TiPARP在肿瘤中积极终止雌激素受体，HIF-1和c-Myc。
"当它莫西芬和类似的化合物被开发为雌激素受体激动剂或拮抗剂时，我们甚至不知道哪种化合物会更好，"他说。"现在我们的想法是，哪种化合物能更好地激活TiPARP？" （生物谷Bioon.com）
参考资料：
Lu Zhang et al， TiPARP forms nuclear condensates to degrade HIF-1α and suppress tumorigenesis， Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI： 10.1073/pnas.1921815117
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