Nat Microbiol | 华中科技大学朱斌/黄锋涛等合作揭示噬菌体防御系统CBASS由一种模拟泛素途径的原核E2酶调节

环GMP-AMP合成酶(cGAS)在哺乳动物cGAS-STING先天免疫中起关键作用。巧合的是，cGAS与霍乱弧菌酶二核苷酸环化酶(DncV)共享一个保守的催化结构域;因此，该酶家族被归类为cGAS/DncV样核苷酸转移酶(CD-NTases)。由操纵子编码的原核CD-NTases和辅助蛋白参与细菌抗噬菌体防御，构成了基于环寡核苷酸的抗噬菌体信号系统(CBASS)。

在超过10%的已知基因组序列的细菌中，已经鉴定出超过5000种不同的类。此外，大约一半的CBASS操纵子编码一种CD-NTase，该CD-NTase可以产生响应噬菌体感染的信号分子，以及一种被环寡核苷酸激活并诱导程序性细胞死亡的效应子;其余的CBASS操纵子编码辅助基因。据报道，其中一些辅助成分可作为威胁传感器或细菌防御调节剂；然而，它们的大部分功能和机制尚不清楚。

E2-CBASS抗病毒机制模型（Credit: Nature Microbiology）

在超过5000个预测的CBASS中，2199个CBASS编码泛素系统的同源物，泛素系统是真核生物中典型的蛋白质翻译后修饰系统，使用激活、转移和连接级联。泛素系统在真核生物中高度保守，在多种细胞过程中发挥关键作用，包括蛋白质降解、DNA修复和信号转导。泛素化级联包括泛素活化酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3，将泛素共价连接到底物上;相反，去泛素化酶可以将泛素从底基上去除。CBASS系统编码域与真核生物泛素机制可分为两大类。第一个是II型CBASS，由1583个体系组成，含有E1-E2融合蛋白和JAB去泛素化肽酶，不含E3连接酶(以下称为E1E2/JAB-CBASS)。第二种是短型II型CBASS，由616个系统组成，仅含有E2蛋白(以下简称E2-CBASS)，其功能难以捉摸。

该研究发现E2-CBASS与E1E2/JAB-CBASS相比，使用更简洁和特异性的机制，具有独特的蛋白质化学，来调节抗噬菌体信号传导。通过生化、遗传、低温电镜和质谱分析，发现粘质沙雷菌（Serratia marcescens）的E2酶通过模仿泛素化级联来调节cGAS。这包括cGAS C末端的加工，cGAS与半胱氨酸残基的偶联，cGAS与赖氨酸残基的连接，异肽键的裂解和聚cGASylation。聚cGASylation激活cGAS产生cGAMP, cGAMP作为抗病毒信号并导致细胞死亡。因此，该研究揭示了E2在CBASS中的独特调节作用。