3月18日全国爱肝日 解读近期肝脏疾病重要研究进展！

2020年3月18日是第二十个全国爱肝日，今年的全国爱肝日宣传的主题是“参与爱肝行动，共创美好前程”，本文中，小编对近期科学家们在肝脏疾病研究领域取得的重要成果进行整理，分享给大家！

图片来源：scitecheuropa.eu

【1】Nat Biotechnol：重大突破！新技术可让人类肝脏在体外存活一周

doi：10.1038/s41587-019-0374-x

在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世大学、苏黎世联邦理工学院和苏黎世大学医院的研究人员开发出一种称为一体式灌注机（integrated perfusion machine）的机器，它可以修复受伤的人类肝脏并让它们在体外存活一周。这一突破可能会增加可移植的肝脏器官的数量，从而挽救许多患有严重肝病或肝癌的患者的生命。相关研究结果近期发表在Nature Biotechnology期刊上。

到目前为止，肝脏只能在体外安全地存储几个小时。借助于一种新颖的灌注技术，肝脏，甚至受损的肝脏，如今都可以在体外存活整整一周。这是移植医学的一项重大突破。起初不适合在移植中使用的受损尸体肝脏，在这种新机器中灌注几天后，可能会恢复全部功能。这项技术的基础是一种复杂的灌注系统，它模拟了大多数接近人体生理学的核心身体功能。

【2】Nature：揭示在健康的肝脏中发现的DNA突变积累会导致慢性肝病和肝癌

doi：10.1038/s41586-019-1670-9

慢性肝病是指包括肝硬化、脂肪肝和肝癌在内的疾病。自1970年以来，英国的慢性肝病已上升400％，并成为35～49岁人群中最大的死亡原因。在英国，慢性肝病的最常见原因是过量饮酒和肥胖。在2016～2017年度，英国有近1.5万人死于肝病。

在一项新的同类研究中规模最大的研究中，为了更好地了解肝病和HCC的产生，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、英国癌症研究剑桥研究所、剑桥大学及其合作机构的研究人员以前所未有的方式详细记录了我们的DNA随时间的推移而积累的突变在慢性肝病和肝癌的产生过程中是如何演变的。他们发现这些DNA突变特征存在于健康的和患病的肝脏中，正是这些突变特征的不断积累最终导致了严重的健康问题。这些发现有朝一日使得利用基因组数据预测慢性肝病患者在未来患上肝癌的风险成为可能，相关研究结果近期发表在Nature期刊上。

这项新的研究中使用的组织样本来自从位于剑桥市的阿登布鲁克医院（Addenbrooke's hospital）收集的5例正常的肝脏和9例发生肝硬化的肝脏。利用这些组织样本，这些研究人员构建出482个全基因组序列，因此就能够分析它们的DNA。

【3】Nat Med：肝脏3D模型有助于诊断肝病

doi：10.1038/s41591-019-0660-7

非酒精性脂肪肝病正成为发达国家中最常见的慢性肝病。组织学分析是诊断和区分疾病不同阶段的唯一被广泛接受的测试。但是，该技术仅以提供肝脏组织的低分辨率二维图像，而忽略了潜在的重要3D结构变化。对此，来自德国的Max Planck分子细胞生物学和遗传学研究所的研究人员为不同疾病阶段的人体肝脏组织建立了3D几何功能模型。它们揭示了新的关键组织改变，提供了对病理生理学的新见解，并为高清医学诊断做出了贡献。

非酒精性脂肪肝疾病的特征在于肝脏中脂肪的积累，由于除酒精摄入以外的原因引起的胰岛素抵抗。它包括从简单脂肪变性（“非进行性”和可逆性）到非酒精性脂肪性肝炎的一系列肝脏疾病，这些疾病可能发展为肝硬化，肝癌或肝衰竭。在2017年，估计全球有24％的人口受到该疾病的影响，这使其成为慢性肝病的主要原因。为了克服诊断方面的这些限制，Max Planck研究所Marino Zerial的研究团队开发了针对非酒精性脂肪肝疾病不同阶段的人类肝脏组织的3D几何和功能模型。

【4】Nature：鉴定出三种与肝脏瘢痕组织形成相关的细胞亚型

doi：10.1038/s41586-019-1631-3

英国有五分之一的人有患肝病的风险。预计它将成为英国过早死亡的最常见原因。它可能是由于肥胖、酒精摄入过量、病毒感染、自身免疫性疾病或遗传疾病等多种因素而导致的。长期损害导致肝脏中瘢痕组织的形成，最终导致肝功能衰竭。当前没有可用的治疗方法来阻止或逆转这种情况。

在一项新的研究中，来自苏格兰爱丁堡的研究人员利用一种称为单细胞RNA测序的新技术来高分辨率地研究肝脏瘢痕形成。他们发现了三种关键的细胞亚型：称为巨噬细胞的白细胞、位于血管内壁的内皮细胞和称为肌成纤维细胞的瘢痕形成细胞。当这些细胞亚型发生相互作用时，这就加快患病肝脏中的瘢痕组织形成。通过更多地理解这些细胞亚型如何发挥功能，人们就有可能更快地开发出治疗肝病的新疗法。相关研究结果近期发表在Nature期刊上。这一发现也为人类细胞图谱计划做出了贡献。人类细胞图谱计划一个旨在创建人体所有细胞的综合参考图谱的全球计划。

【5】Nature：首次绘制人类发育中肝脏的细胞图谱，破解人类胎儿肝脏造血秘密

doi：10.1038/s41586-019-1652-y

在一项新的研究中，英国研究人员在世界上首次构建出人类发育中肝脏的细胞图谱，它提供了关于胎儿中血液和免疫系统如何产生的重要见解。这种图谱描绘了在妊娠的头三个月和第二个三个月之间的发育中肝脏的细胞景观变化，包括来自肝脏的干细胞如何播种到其他组织，以支持生长所需的高氧气需求。相关研究结果近期发表在Nature期刊上。

这种图谱是一种综合的高分辨率资源，可改进我们对正常发育的理解，并且有助于医疗机构治疗可能在发育过程中形成的疾病，比如白血病和免疫疾病。在此之前，人们还不清楚人类血液和免疫系统如何产生，这一过程被称为造血作用。成年后，正是骨髓产生我们的血液和免疫细胞。但是在早期胚胎生活中，卵黄囊和肝脏在制造血液和免疫细胞中起着重要作用。这些细胞随后播种到外周组织，比如皮肤、肾脏，最终播种到骨髓。

图片来源：2016.igem.org

【6】Cell Stem Cell：揭示YAP在肝脏上皮稳态和再生中起着至关重要的作用

doi：10.1016/j.stem.2019.04.004

在一项新的研究中，来自美国和荷兰的研究人员进行了单细胞RNA测序，以探究BEC细胞和肝实质细胞在稳态时和在遭受损伤后的异质性。他们发现了显著的稳态BEC细胞异质性，这反映了一种YAP依赖性程序的波动激活，但并未发现转录上定义的祖细胞样BEC细胞的证据，相关研究结果近期发表在Cell Stem Cell期刊上。

这种转录特征确定了稳态时的动态细胞状态，并且对损伤作出高度的反应性。YAP信号是由生理水平的胆汁酸（bile acid， BA）诱导的，也是BEC细胞在暴露于胆汁酸下存活下来所必需的，此外也是在遭受损伤时肝实质细胞重编程为胆管祖细胞（biliary progenitor）所必需的。总之，这些发现揭示了肝脏导管上皮内的分子异质性，并揭示YAP在哺乳动物肝脏中是一种保护性变阻器和再生调节因子。

【7】Nat Biotechnol：新技术可将人类肝脏在体外保存的时间增加至27小时

doi：10.1038/s41587-019-0223-y

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、麻省总医院（MGH）、圣地兄弟会儿童医院、荷兰阿姆斯特丹大学和埃及西奥多-比尔哈兹研究所的研究人员开发出一种在不冷冻的情形下将人类供者肝脏过冷（super-cooling）至零度以下的新方法，它能够使得供者器官在供者运输到受者的过程中保持安全和可行的时间增加了两倍。这一进展可能极大地扩大用于移植的健康肝脏的可用性，提高器官利用率，并减少采购和移植团队经受的一些时间压力，相关研究结果发表在Nature Biotechnology期刊上。

这一突破解决了一个迫切的需求：由于目前供者器官短缺，在美国，在73万患有致命性终末期器官疾病的患者中，每年仅有大约3.65万人接受了挽救生命的器官移植手术。目前，人类供者肝脏在4～8℃下保存在保存液中，仅在体外存放大约9小时，在此之后，这种器官会遭受不可挽回的损坏而不得不被丢弃。在更冷的零度以下的温度下，肝脏可以存活更长时间；但是这种冷冻会造成严重损伤。这类似于可以对皮肤和四肢造成损伤的深度冻伤，这就使得器官不能用于移植。

【8】Cell Metabol：首次在实验室中培育出转基因迷你肝脏组织 有望帮助研究肝脏疾病及开发新型疗法

doi：10.1016/j.cmet.2019.06.017

近日，一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中，来自匹兹堡大学的科学家们通过研究在实验室中首次培育出了转基因（遗传修饰，genetically modified）的微型人类肝脏，其或有望帮助模拟人类肝脏疾病的进展及新型疗法的开发。

文章中，研究者阐明了他们如何将遗传工程化的人类细胞转化称为功能性的3D肝脏组织，这些肝脏组织能够模拟费酒精性脂肪肝（NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease），非酒精性脂肪肝是一种脂肪堆积的肝脏疾病，其常常会引发肝硬化甚至肝脏功能衰竭等，如今随着美国人群肥胖率不断上升，非酒精性脂肪肝已经成为了引发慢性肝脏疾病的主要原因。

【9】Nature：重大进展！构建出人类肝脏的完整细胞图谱，鉴定出新的肝细胞亚型

doi：10.1038/s41586-019-1373-2

肝脏是人体最大、功能最广泛的器官之一。它将我们食物中的糖、蛋白和脂肪转化为对身体有用的物质，并将它们释放到细胞中。肝脏除了在人体新陈代谢中发挥作用外，还是一种免疫器官，对血液的排毒是必不可少的。最引人注目的是，当仅为原始质量的25%时，肝脏是唯一能够恢复到原来大小的内脏器官。

在一项新的研究中，来自德国弗赖堡大学、马克斯普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所和法国斯特拉斯堡大学的研究人员提供了人类肝脏组织的完整细胞图谱。通过使用所谓的单细胞RNA测序技术，马克斯普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所的Dominic Grün团队与斯特拉斯堡大学的Thomas F. Baumert团队成功地构建出健康人肝脏中细胞群体的详细图谱。基于对来自9名人类供者的1万个细胞的分析，这种细胞图谱显示了所有重要的肝细胞类型，包括肝实质细胞（hepatocyte，肝脏中的主要代谢细胞）、血管内皮细胞、肝脏驻留巨噬细胞和其他的免疫细胞类型，以及胆管细胞和肝上皮祖细胞。利用这些数据，人们可以以前所未有的分辨率捕获细胞类型和细胞状态的多样性，并了解它们在发育过程中或疾病进展过程中如何发生变化，相关研究结果发表在Nature期刊上。

【10】Sci Transl Med：鉴别出治疗慢性肝脏疾病的新型潜在药物靶点

doi：10.1126/scitranslmed.aat9284

日前，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自昆士兰大学的科学家们通过研究鉴别出了治疗慢性肝脏疾病的可能性药物靶点，文章中，研究人员发现了与慢性肝脏疾病进展相关的特殊基因。研究者表示，透明质酸（HA，hyaluronan）分子能作为肝脏疾病的标志物，其在疾病进展过程中扮演着关键角色；检测血液中透明质酸的水平就能够揭示患者肝脏疾病的严重程度，但截至目前为止，研究人员并不清楚透明质酸在慢性肝脏疾病进展中扮演的具体角色和作用。

这项研究中，研究者利用来自患者的临床样本进行研究证实，在晚期肝脏疾病患者的血液中制造透明质酸的酶类的水平往往较高；这就意味着，透明质酸并不仅仅是一种标志物，而且是一种潜在的药物靶点。如今慢性肝脏疾病开始达到流行的程度，全球大约有30%的人群正在经历肝脏中脂肪堆积的状况，即非酒精性脂肪肝（NAFLD）。（生物谷Bioon.com）

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