《自然》：单次给药，起效两月！康奈尔大学团队揭秘裸盖菇素疗效持久的原因

致幻剂是一类能显著改变感知、认知和情绪的强效化合物，在精神疾病中表现出优秀的治疗潜力。奇点糕也写过很多关于致幻剂，尤其是裸盖菇素，治疗精神疾病的文章，根据之前的研究结果，裸盖菇素的长期抗抑郁效用与传统抗抑郁药相当，甚至在改善患者的社会功能、心理连结性和生命意义感方面更具优势。

关于裸盖菇素抗抑郁的相关机制，目前认为，裸盖菇素或相关致幻剂作用于小鼠大脑内侧前额叶皮层椎体神经元，迅速持久地重塑神经元连接。但是该区域神经元存在异质性，主要分为椎体束（PT）神经元和端脑内侧束（IT）神经元，参与不同的神经回路。尚不清楚致幻剂对这两种神经元的影响是否存在区别。

来自康奈尔大学的研究团队讨论了裸盖菇素对小鼠PT和IT神经元的长期作用。

研究结果表明，裸盖菇素选择性激活PT神经元，诱导PT神经元突触钙瞬变信号增强和放电频率升高。前额叶皮层的PT神经元和血清素2A受体（5-HT_2A受体）在裸盖菇素的有益长期作用中起着十分重要的作用。

研究发表在《自然》杂志上。

研究人员通过双光子显微成像，跟踪了小鼠腹腔注射裸盖菇素（1mg/kg）后前额叶皮层椎体神经元的树突变化，发现PT和IT神经元的树突棘密度均显著增加，棘形成速率提高，PT神经元的棘消除速率还略有下降。从整体上看，单次注射之后，小鼠前额叶皮层椎体神经元持续保持较高水平的树突棘密度，时间超过2个月。

分别沉默PT和/或IT神经元，并进行习得性无助实验和悬尾实验，研究人员发现，只有沉默PT神经元才会消除裸盖菇素诱导的抗抑郁效用和抗应激效用，说明前额叶皮层PT神经元在裸盖菇素对应激相关行为的调控中起关键作用。

使用裸盖菇素65天内神经元树突棘密度

接下来，研究人员对裸盖菇素影响PT神经元的作用机制进行了探究。钙是一种重要的细胞内第二信使，通过对钙信号变化进行监测，研究人员发现，裸盖菇素给药增加了PT神经元树突分支和树突棘的钙瞬变频率，意味着细胞活动增强。

现有研究认为，裸盖菇素的短期和长期效应都依赖于5-HT_2A受体，研究人员探讨了PT神经元是否通过5-HT_2A受体发挥作用。使用特定脑区和特定细胞类型5-HT_2A受体缺失小鼠，研究人员发现，裸盖菇素诱导的PT神经元树突棘密度增加消失，小鼠行为也更接近无裸盖菇素给药的野生型小鼠，表明了5-HT_2A受体对裸盖菇素引起的神经可塑性至关重要。

5-HT_2A受体介导裸盖菇素对应激行为的缓解作用

总的来说，研究展示了前额叶皮层的PT神经元是裸盖菇素在应激相关表型中有益长期作用的关键。理解大脑如何对致幻剂做出反应，找到有益作用的相关神经元，可能有助于分离致幻剂的致幻作用和抗抑郁效用。研究还强调了5-HT_2A受体在裸盖菇素长期作用中的重要性。

未来还需要临床试验来验证这些发现如何应用于人类的抑郁症治疗。前额叶皮层不仅接收来自其他皮质区域的输入，还向多个远端脑区发送信号，可能还有其他脑区参与了裸盖菇素的长期作用。