顾臻团队开发溶瘤病毒靶向新策略，全身给药，抑制肿瘤转移

溶瘤病毒（Oncolytic Viruses，OVs）是一种有前途的实体瘤治疗方法。注射到肿瘤内后，溶瘤病毒能够选择性以癌细胞为目标，而不影响正常细胞，通过在癌细胞内复制，导致癌细胞裂解；还能进一步引发全身免疫反应杀伤癌细胞。溶瘤病毒疗法已成为一种有前途的癌症治疗方式。

目前，已有4款溶瘤病毒疗法获批通过肿瘤内注射治疗黑色素瘤、结直肠癌、恶性胶质瘤等多种癌症。然而，这种瘤内注射的局部给药途径限制了溶瘤病毒疗法的广泛应用。

全身给药的溶瘤病毒可以更容易地到达广泛的肿瘤病灶，但存在巨大的挑战。暴露在血液中的溶瘤病毒颗粒会迅速被补体蛋白灭活，被抗体中和，并被网状内皮系统消除。全身给药后，天然溶瘤腺病毒的半衰期小于2分钟，使得病毒很少到达靶标部位。

近日，浙江大学药学院顾臻教授团队在 Advanced Materials 期刊发表了题为：Inhibition of Tumor Metastasis by Liquid Nitrogen-Shocked Tumor Cells with Oncolytic Viruses Infection 的研究论文。

该研究描述了一种病毒隐藏的肿瘤靶向策略，使溶瘤病毒可以通过全身给药递送到肺转移肿瘤中。溶瘤病毒可主动感染、内化、隐身于肿瘤细胞内，随后对肿瘤细胞进行液氮冲击处理，消除其致病性。这种类似特洛伊木马的载体避免了溶瘤病毒在血液中的中和和清除，并促进肿瘤靶向递送，使肿瘤转移灶中的病毒富集超过110倍。

这一策略可以作为新型肿瘤疫苗，通过增加T细胞的记忆亚型和调节肿瘤免疫微环境，启动内源适应性抗肿瘤作用，包括减少M2巨噬细胞，下调Treg细胞，增强T细胞启动。

已上市的4款溶瘤病毒疗法（图片来自柏思荟）

尽管溶瘤病毒（OVs）具有肿瘤选择性溶解作用，但其系统性给药仍面临循环周期有限、肿瘤靶向性差和自发抗病毒免疫反应等挑战。

该研究报道了一种特洛伊木马式的溶瘤病毒给药方法，该方法可在静脉给药后有效靶向递送溶瘤腺病毒11型（Ad11）到肿瘤转移并有效抑制肿瘤发展。

在古希腊神话中，希腊联军围困特洛伊城，却久攻不下，于是假装撤退，并留下一具巨大的木马，特洛伊守军把木马运进城中作为战利品。木马中躲藏的希腊士兵打开城门，导致特洛伊沦陷。后人常用“特洛伊木马”（Trojan Horse）来比喻在敌方埋下伏兵里应外合的活动。

溶瘤病毒可通过CD46介导的内吞作用内化到肿瘤细胞中。在不牺牲溶瘤病毒活性和感染性的情况下，采用液氮冲击消除了肿瘤细胞的致病性。当通过静脉注射后暴露于血液中时，经过液氮冲击处理的肿瘤细胞（LNT）可以保护溶瘤病毒免受快速中和和消除。

表面配体和受体，包括CD44和E-Cadherin，以及由于微米级尺寸而增强的肺毛细血管阻滞，促进了LNT-Ad11在转移病灶中的积聚。通过这种方式，与直接注射未经特殊处理的溶瘤病毒相比，LNT-Ad11在肺转移肿瘤中获得了110倍以上的富集，受益于Ad11的局部富集，肿瘤进展被抑制，免疫反应也被增强。

总的来说，该研究开发了一种病毒隐藏的肿瘤靶向策略，使溶瘤病毒通过全身给药递送到肺转移肿瘤中。溶瘤病毒可以主动感染、内化、隐身于肿瘤细胞内，然后对肿瘤细胞进行液氮冲击处理，消除其致病性。这种类似特洛伊木马的载体避免了血液中的病毒中和和清除，促进了向肿瘤部位靶向传递。