《自然·代谢》：阿司匹林近亲能减肥！科学家开发出基于水杨酸的新型小分子减肥药，减重效果直逼GLP-1受体激动剂

代谢病已经成为人类的一大敌人，从近几年以司美格鲁肽为代表的各种减肥“神药”的火热就可见一斑。今日，《自然·代谢》杂志发表了一篇新论文，研究者们开发了一种基于阿司匹林前体水杨酸的硝基烯烃衍生物，SANA，作为新型的降糖减重小分子药物。

SANA可通过增强线粒体呼吸和增强脂肪组织能量消耗来减少肝脂肪变性和胰岛素抵抗，而且该作用独立于已知的脂肪组织产热通路UCP1和AMPK。

在1A/B期临床研究中，研究者验证了SANA的安全性和耐受性，2周治疗显著改善了受试者的体重和血糖管理，证明SANA是一种有潜力的糖尿病治疗候选药物。

在开发新的代谢疾病药物的过程中，研究者们注意到了硝化不饱和脂肪酸，这是一类经临床前研究验证的具有积极代谢作用的化合物。此前已有研究发现，它们的药理学作用主要来自其反应性硝基烯烃基团。

通过与不同的化合物结合，硝基烯烃基团能够在保持其代谢益处的同时衍生出不同的药理特性。研究者尝试了不同的组合，最终选出的支架分子是我们的研究常客，水杨酸，也就是阿司匹林的前体化合物。

大家肯定已经很熟悉阿司匹林的抗炎镇痛作用，但未必有多少人知道，阿司匹林还能和减肥扯上关系吧。

此前有研究发现，高剂量水杨酸盐（2-5g/kg/d）能够激活AMPK通路并改善肥胖小鼠的代谢和体重。在临床试验中，也曾观察到水杨酸对血糖相关代谢指标的改善。

本次研究提及的SANA，就是5-（2-硝基乙烯基）-水杨酸。研究者首先在小鼠中进行了药理学测试，以400mg/kg/d的剂量口服给药，治疗8周未见明显肝肾毒性。对饮食诱导的肥胖小鼠（DIO），SANA能够在不影响小鼠正常生长、饮食、运动的情况下，保护小鼠少长脂肪、多长肌肉。同时，SANA小鼠也免遭脂肪肝困扰，血糖水平、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性等代谢指标也非常正常。

研究者将SANA（200mg/kg/d）与水杨酸盐（200mg/kg/d）和二甲双胍（300mg/kg/d）进行了比较，SANA的控糖效果更好。

通过对白色脂肪组织的蛋白质组学分析，研究者探索了SANA背后的作用机制，发现SANA显著上调了脂肪组织的肌酸依赖性产热和代谢循环，增强了线粒体呼吸，而且作用独立于AMPK和UCP1。

最后，研究者招募了肥胖/超重和健康志愿者，开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的1A/B期临床试验，采用单次/多次剂量递增方案。试验期间未观察到严重不良反应，治疗15天后所有受试者均肝功能正常，药物不会随时间积累在体内。

15天的治疗对肥胖/超重受试者的体重产生了显著影响，最大剂量组（200mg/12h）体重减轻了约3%，这一幅度与司美格鲁肽的临床试验表现相当。此外，受试者的糖代谢也有所改善。

由以上结果可见，SANA具有颇大的减重/改善代谢功能，是一种有潜力的同类首创小分子药物。其他它的后续临床试验结果。