Nat Commun | 对抗溃疡性结肠炎：EFHD2的潜在治疗角色

炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，是一组以肠道屏障破坏和严重肠道炎症反应为特征的胃肠道慢性炎症性疾病。完整的上皮和粘膜屏障共同维持肠道屏障的完整性和结肠稳态。然而，IBD患者肠上皮细胞(IEC)的过度死亡反而加重了上皮屏障的缺陷和紊乱，导致大量和持续的肠道炎症，最终推进肠道癌变。

TNF作为一种多效性的促炎细胞因子，被认为是肠上皮细胞死亡的主要驱动因素，临床上对IBD患者阻断TNF已取得临床效益。在TNF刺激下，TNFR1通常会招募TRADD和RIPK1在质膜上形成复合物Ι，介导NF-κB信号传导。一旦TNFR1复合体Ι被网格蛋白介导的内吞作用内化，RIPK1的去泛素化和降解导致复合体Ι解离并形成复合体ΙΙ，最终诱导细胞凋亡。最近的一项研究表明，ATG9A通过靶向LC3不依赖的细胞毒性复合物ΙΙa的溶酶体降解，作为TNF诱导的细胞凋亡的检查点。因此，受体内化和内体运输在TNFR1介导的细胞死亡信号的启动和终止中是必不可少的。

事实上，细胞因子、趋化因子或细胞死亡因子的免疫受体的膜易位和内体运输在各种生物过程中被证实是重要的，但在免疫反应和炎症的控制中仍被低估。另一项研究揭示了IFNAR内吞和内体分选对IFN-α和IFN-β差异激活JAK-STAT信号的时空调节机制。然而，在IECs中，TNFR1等细胞死亡受体的膜运输中是否存在抑制分子机制仍有待进一步研究。

模式图（Credit: Nature Communications）

EF-hand结构域蛋白D2(又称Swiprosin-1)是一种钙结合蛋白，具有两个保守的EF-chiral coil -coil结构域，主要参与钙信号转导、细胞骨架组装和突触形成。EFHD2在各种细胞类型中广泛表达，在神经元中表达量特别高。因此，对EFHD2病理作用的研究主要集中在行为病理学、神经系统疾病和神经退行性疾病上，强调了EFHD2在调节膜相关蛋白的膜-细胞质运输中的作用。在细胞内细菌感染时，EFHD2可以与磷酸化的IFN-γ R2相互作用，促进IFN-γ R2从高尔基体转运到巨噬细胞的细胞膜，从而促进随后的先天反应中的IFN-γ信号传导。因此，进一步探索EFHD2对膜受体转运的调控将更好地理解免疫和炎症的控制。

除免疫组织和神经组织外，Efhd2也在结肠和十二指肠中大量表达。初步实验表明，EFHD2在IECs中的表达相对较高。因此，研究人员想知道EFHD2在肠道病理过程中的潜在功能。该研究发现EFHD2是一种内源性的上皮细胞死亡抑制因子，通过抑制TNFR1的内吞作用来抑制TNF介导的死亡信号。该研究发现EFHD2可以抑制TNF诱导的原发性IEC、肠类器官(enteroids)和肠上皮细胞系的凋亡。小鼠IECs中缺乏EFHD2可引起体内更严重的实验性结肠炎肠道症状。该研究发现加深了对EFHD2作为膜受体运输的关键调节因子的理解，为死亡受体信号和自身炎症疾病提供了见解。