Signal Transduction and Targeted Therapy: 蛋白质类泛素化及其在健康和疾病中的作用

蛋白质翻译后修饰(PDM)，如磷酸化、乙酰化、甲基化、糖基化、亚硝基化、脂化、泛素化和类化化等，影响正常细胞生物学的许多方面，对维持细胞的内稳态至关重要。具体来说，类泛素化是一种泛素化修饰(UBL)。NEDD8是其中一个与泛素序列同源性为59%的UBLs，它是由81个氨基酸组成的前体蛋白合成的，然后通过蛋白水解裂解将其转化为成熟的形式，露出c端Gly 76。

NEDD8的类化修饰通过NEDD8活化酶(NAE)、NEDD8偶联酶E2和底物特异性NEDD8- e3连接酶的三步酶级联催化，将NEDD8附着在底物蛋白的赖氨酸位点上。像泛素一样，NEDD8首先被腺苷化，在ATP存在下被NAE激活，激活的NEDD8随后通过反式硫基化反应转移到UBE2M(也称为UBC12)或UBE2F，这是两种已知的E2s。

最后，NEDD8 E3连接酶，如RING-box蛋白(RBX1/2)，通过共价键催化NEDD8从E2转移到其底物蛋白。与泛素化不同，泛素化通常通过多泛素链将泛素与底物结合，主要用于随后的降解，NEDD8主要与底物上的单个赖氨酸残基结合，导致单类泛素化。

有趣的是，最近的蛋白质组学研究提供了多类化修饰存在的直接证据，并且NEDD8链也能够连接在NEDD8上的K6、K11、K22、K27、K48和K54上。底物蛋白经过类化修饰后，不是注定要降解的，而是改变了性质，如结构构象、稳定性、活性/结合亲和力或亚细胞定位的变化，最终导致底物功能的改变。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01800-9

近日，来自浙江大学医学院的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Protein neddylation and its role in health and diseases”的综述性文章，该研究揭示了蛋白质类泛素化及其在健康和疾病中的作用。

NEDD8 (Neural precursor cell expressed developmental downregulated protein 8，神经前体细胞表达发育下调蛋白8)是一种泛素样蛋白，通过类类化作用(NEDD8活化酶(E1)、NEDD8偶联酶(E2)和NEDD8连接酶(E3)等酶级联催化，共价附着在蛋白质底物的赖氨酸残基上。

类化修饰的底物分为cullins蛋白和非cullin蛋白。cullins的类化修饰激活了最大的E3连接酶家族CRLs (cullin RING连接酶)，而非cullin底物的类化修饰改变了它们的稳定性和活性，以及亚细胞定位。

泛素化途径

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值得注意的是，类化修饰途径和/或许多类化修饰底物在各种人类疾病中异常激活或过度表达，如代谢紊乱、肝功能障碍、神经退行性疾病和癌症等。因此，靶向类化修饰成为治疗这些疾病的一种有吸引力的策略。

本文首先对类化修饰级联及其生化过程和调控进行了综述，并对类化修饰酶与cullin底物复合物的晶体结构进行了综述;然后讨论类化修饰如何通过修饰cullins和非cullin底物来控制各种关键的生物过程。

研究者进一步回顾了几种人类疾病，特别是癌症中类化修饰失调的文献数据，然后概述了目前在发现类化修饰小分子抑制剂方面的努力，这是一种有希望的治疗方法。最后，提出了未来广泛研究的几个观点。

人类疾病中的异常类化修饰

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01800-9

在这篇综述中，研究者描述了类化修饰途径如何通过催化NEDD8附着来调节cullin和非cullin底物的生化活性，从而导致crl的激活或改变各种非cullin底物的活性、稳定性或亚细胞定位。

研究者还总结了类化修饰通路在维持健康细胞稳态中的重要作用，以及它在异常激活或失调时积极参与各种人类疾病的发展。最后，研究者讨论了目前在类化修饰途径的小分子抑制剂的发现和开发及其在治疗人类疾病，主要是人类癌症方面的潜在应用。然而，在泛素化研究领域仍有许多未解决的难题和开放的领域。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Shizhen Zhang et al. Protein neddylation and its role in health and diseases. Signal Transduct Target Ther.2024 Apr 5;9(1):85. doi: 10.1038/s41392-024-01800-9.