实体瘤CAR-T试验2例患者死亡，细胞疗法教父Carl June公司停止试验

据Endpoints News 报道，近期，细胞疗法公司Tmunity Therapeutics停止了其针对实体瘤的领先CAR-T疗法开发，原因是两例受试者死于某种形式的神经毒性。这一消息提示人们要更加谨慎对待CAR-T疗法在实体瘤中的应用。

总部位于美国费城的Tmunity由Carl June博士和Oz Azam博士创立于2015年，公司致力于T细胞疗法的临床开发，为重症患者提供新一代T细胞免疫疗法，处在推动CAR-T从血液恶性肿瘤扩展到实体肿瘤的最前沿。由Carl June博士领导的科学家创始人团队在细胞和基因治疗领域有着卓越的成就，他在临床应用层面创造了很多个世界第一，包括第一个CAR-T 细胞治疗案例及其商业化，以及第一个被批准使用CRISPR基因编辑技术用于临床治疗试验。Oz Azam博士则曾帮助领导诺华度过了早期CAR-T挑战。

Tmunity的核心技术和创始人团队源于美国宾夕法尼亚大学，公司与宾大建立了广泛的独家研发合作和许可协议。

2017年，宾大将一种特殊的CAR修饰自体T细胞应用于包含18名受试者的前列腺癌I期试验。这种CAR-T疗法靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），同时具有阻断TGFβ的功能。Tmunity于2019年底开始了第二项更大规模（包含50名受试者）的研究。

试验显示受试者前列腺特异抗原（PSA）水平在接受治疗的几天内显着下降，Azam表示很惊奇，因为从没想过会在实体瘤中看到这种情况。然而，值得注意的是，研究人员发现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）病例。患者出现典型的细胞因子升高，大脑中有内皮受体激活的地方血脑屏障开始破坏，接着脑中出现巨大的炎症反应，最终导致ICANS，这种副作用致两例患者死亡。 细胞因子释放综合征（CRS）和ICANS是两个主要的 CAR-T 相关毒性。最初是CRS困扰着研究人员并引发了患者死亡，但该领域基本上掌控了这一威胁，IL-6作为一个关键因素，可通过对其识别来制定策略改善安全性。现在的难题是ICANS。

ICANS在急性淋巴细胞白血病患者中尤甚，但这种并发症并没有阻止用于血癌的CAR-T产品上市。目前，对ICANS机制的认识还比较模糊，研究人员需要加强对机制的理解，并围绕障碍设计解决方法来推进产品开发。

在Tmunity，这一挫折导致CART-PSMA-TGFβRDN研究偃旗息鼓。不过Tmunity修改了CAR-T的设计，旨在拥有更好的安全性，他们计划尽快让“第二版”产品重返临床，并计划在下半年提交新的IND。

Tmunity首席执行官Oz Azam在Twitter上讨论了这一挫折。他说：“生物技术的历程是艰难的，但我们正是从这些挑战中学习并变得更加强大。”(生物谷Bioon.com）

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