Gene Dev：揭示蛋白ATF7IP2在精子发育和雄性生育方面起着关键作用

在精子发育的早期，会发生一个奇怪的现象：X 和 Y 染色体浓缩成紧密的包裹，与人类的其他 44 条染色体隔离开来。如果这个过程中的任何一个环节出了问题，细胞就无法成熟为精子。在一项新的研究中，来自美国加州大学戴维斯分校等研究机构的研究人员如今发现了这一过程中的一个重要环节——一种鲜为人知的名为 ATF7IP2 的蛋白。相关研究成果于2024年2月21日在线发表在Genes & Development期刊上，论文标题为“ATF7IP2/MCAF2 directs H3K9 methylation and meiotic gene regulation in the male germline”。

论文共同通讯作者、加州大学戴维斯分校微生物学与分子遗传学教授 Satoshi Namekawa 说，“这可能是确保男性生育能力的关键因素。”这一发现有助于阐明男性不育的原因。

DNA 的危险时刻

这一发现揭示了精子生成过程中的一个关键时刻，它是人类健康所必需的，但也有潜在的危险。

产生精子的细胞含有 46 条染色体---1 到 22 号染色体各两条，外加 X 和 Y 性染色体各一条。精子最终将只携带半套染色体——23条染色体，包括 X和Y染色体。这种重组导致基因交换，确保下一代人类拥有决定抗病能力和许多其他性状的不同基因。

但这种重组也有风险。DNA 必须经过数十次切割和重新组合，不能出现任何差错。如果染色体配对错误、切割错误或末端重合错误，胚胎可能无法发育，后代可能会缺失基因或出现额外拷贝，从而引发遗传疾病。

Namekawa和他的团队花了数年时间研究生殖细胞（产生精子和卵子的细胞）防止这种情况发生的方法。他们和其他人已发现，一组名为DDR（DNA damage response）的蛋白引导着这一过程。当人暴露于辐射、化学物或其他任何会导致DNA断裂的物质时，DDR会确保由此产生的松散末端被正确地重新连接起来。DDR 在重组过程中也起着类似的作用，它确保染色体只与它们的姊妹染色体配对，并确保切割后的染色体重新连接在一起。

Namekawa实验室前博士生Kris Alavattam说，但是与其他成对染色体不同的是，X 和 Y染色体实际上互不相同。他说，“当X和Y染色体无法匹配时，DDR会使它们聚集到自己的区段，远离其他染色体。”

当一种名为 SETDB1 的酶修饰缠绕X 和 Y 染色体 DNA的蛋白线轴，使其浓缩成一种称为异染色质的致密结构时，就会发生这种情况。由此产生的失活现象阻止了重组，并在正确的时间沉默了X和Y染色体的基因，防止它们干扰将染色体分配到精子中的过程。

一种可能的嫌疑对象

2016年，Alavattam和Namekawa寻找了DDR与X和Y染色体失活之间的分子联系。这可能是数百种蛋白中的任何一种，但是Alavattam和Namekawa注意到，一种鲜为人知的蛋白---ATF7IP2---在进行重组的精子形成细胞中含量丰富，而在所有其他组织中几乎不存在。他们还知道，ATF7IP2蛋白有时会附着在SETDB1酶上。Alavattam说，“这表明ATF7IP2可能会调节SETDB1，并将其招募到X和Y染色体上。”

图片来自Genes & Development, 2024, doi:10.1101/gad.351569.124

Alavattam一直在做实验来回答这个问题，直到2020年博士毕业。2021 年，新研究生 Jasmine Esparza 加入Namekawa实验室，继续进行实验。日本熊本大学Kei-ichiro Ishiguro实验室的Ryuki Shimada也参与了合作。

在这项新的研究中，Alavattam、Namekawa和Esparza发现，ATF7IP2基因失效的雄性小鼠虽然健康，但不能生育，没有精子。在通常会成为精子的细胞中，SETDB1酶不会改变X和Y染色体，因此这两条染色体不会被浓缩成异染色质。这些结果表明，ATF7IP2 在精子发育过程中发挥着不可或缺的作用，是雄性生育所必需的。

Esparza和Namekawa与项目科学家Mengwen Hu一起发现，ATF7IP2还在精子发育过程中发挥其他作用。除了作用于X和Y染色体外，它还能使SETDB1沉默逆转录因子（retroelement），其中逆转录因子散布在所有染色体上，会导致基因组错误。

他们还发现，ATF7IP2 发挥着另一种看似相反的作用：它能激活其他非性染色体上的某些基因，而这些基因在重组和将染色体分选到精子中的过程中非常重要。Namekawa说，ATF7IP2具有如此多样的功能“令人非常惊讶”。

研究这种蛋白有可能揭示男性不育的某些原因。Namekawa和Esparza已在研究新的问题，希望找出ATF7IP2如何激活其他44条染色体的某些部分，即使它使X和Y染色体失活。

Namekawa说，“我们确定了一条非常重要的途径。我们打算跟踪它，看看它通向何方。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kris G. Alavattam et al. ATF7IP2/MCAF2 directs H3K9 methylation and meiotic gene regulation in the male germline. Genes & Development, 2024, doi:10.1101/gad.351569.124.

Protein integral to sperm development and male fertility identified
https://medicalxpress.com/news/2024-02-protein-sperm-male-fertility.html