共生梭菌通过产生支链氨基酸影响肿瘤细胞胆固醇代谢介导结直肠癌发生发展
来源：上海仁济医院 2024-08-12 10:57
该研究结合临床队列、动物模型、多组学研究和分子生物学技术，揭示了共生梭菌通过产生支链氨基酸调节宿主细胞胆固醇代谢，促进结直肠癌细胞增殖和干性。
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，居高不下的发病率为全球健康带来沉重负担。肠道微生态与结直肠癌的发生发展机制研究仍是十分热点的问题。8月5日，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队在著名学术期刊《细胞·宿主与微生物》（Cell Host & Microbe）在线发表了题为“BCAA-producing Clostridium symbiosum Promotes Colorectal Tumorigenesis Through the Modulation of Host Cholesterol Metabolism”的研究论文。该研究通过多个临床队列、动物模型及多组学研究发现C. symbiosum通过产生支链氨基酸，调控宿主细胞胆固醇代谢进而活化下游Hedgehog信号传导，成为结直肠癌发生和进展的潜在驱动因素。
该课题组前期通过多中心临床研究发现，粪便共生梭菌(Clostridium symbiosum, C. symbiosum)丰度在正常人群、腺瘤、早期结直肠癌和进展期结直肠癌患者中依次增多。值得注意的是，粪便C. symbiosum丰度在预测早期结直肠癌的能力优于粪便隐血实验、血清CEA及粪便具核梭杆菌丰度。
首先研究人员通过多个临床队列发现，C. symbiosum在肿瘤组织中显著富集，与结直肠肿瘤大小、AJCC分期等临床特征密切相关，肿瘤组织内高C. symbiosum负荷提示结直肠癌患者预后较差。同时，高粪便C. symbiosum丰度与结肠腺瘤复发相关。研究人员借助单细胞转录组测序发现C. symbiosum具有显著的促进干细胞增殖及增加干细胞池储备的功能。肿瘤类器官培养、极限稀释实验等进一步证实该结论。使用C. symbiosum活菌及热灭活菌干预小鼠模型，结果提示仅活性C. symbiosum发挥促肿瘤作用。
对C. symbiosum定植的无菌小鼠粪便行代谢组学分析证明C. symbiosum代谢产生的支链氨基酸是发挥促瘤作用的关键代谢物。单细胞转录组测序结果发现，C. symbiosum通过活化mTORC1信号促进肿瘤细胞胆固醇合成，雷帕霉素可以部分抑制C. symbiosum的促肿瘤增殖作用。细胞内过量累积的胆固醇进一步维持Hedgehog信号活性，从而促进结肠癌细胞增殖、增加肿瘤细胞干性。使用他汀类药物可阻断该效应。
该研究结合临床队列、动物模型、多组学研究和分子生物学技术，揭示了共生梭菌通过产生支链氨基酸调节宿主细胞胆固醇代谢，促进结直肠癌细胞增殖和干性。通过机制研究，提出三个潜在干预靶点，即支链氨基酸饮食靶点、雷帕霉素及他汀治疗靶点。基于代谢调控机制揭示了宿主-微生物相互作用，以期为结直肠癌治疗提供了新靶点和新路径。
上海交通大学医学院附属仁济医院消化科任依梦博士后、庄子彦博士、谢元鸿主治医师和中国科学院分子植物科学卓越创新中心杨朋洁博士为论文的共同第一作者；房静远教授、陈萦晅教授和陈豪燕研究员为共同通讯作者。本研究得到中国科学院分子植物科学卓越创新中心姜卫红教授和仁济消化科洪洁研究员、仁济医院胃肠外科和病理科同道们的大力支持。这是房静远教授课题组近年继在Cell、Cell Metab、Nat Microbol、Cell Host Microbe、 Gastroenterology和 Gut等期刊发表胃肠癌与微生态的重要研究论文以来，又一创新性成果。
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