Moderna全身性mRNA疗法临床试验成功
来源：药明康德 2019-09-15 22:00
9月12日，Moderna公司举办了一年一度的研发日（R&D day）活动。提到Moderna公司，大家可能并不陌生，这家生物医药领域的“独角兽”曾经创下生物科技领域最大IPO的纪录。该公司的mRNA药物开发平台代表着一种全新的治疗模式。然而，使用mRNA作为治疗手段还处于起步阶段，每年一度的研发日是Moderna公司展现这一治疗模式潜力和可行性的好机会。Moderna公司在今年的研发日上
9月12日，Moderna公司举办了一年一度的研发日（R&D day）活动。提到Moderna公司，大家可能并不陌生，这家生物医药领域的“独角兽”曾经创下生物科技领域最大IPO的纪录。该公司的mRNA药物开发平台代表着一种全新的治疗模式。然而，使用mRNA作为治疗手段还处于起步阶段，每年一度的研发日是Moderna公司展现这一治疗模式潜力和可行性的好机会。Moderna公司在今年的研发日上公布了两项重要进展，其中包括首款全身性mRNA疗法在临床试验中获得的积极结果。
可以想象，在开发一种全新治疗模式时会有很多风险，Moderna公司的研发策略是针对mRNA在不同疾病领域的应用，开发不同的技术模式（technology modalities），在每个技术模式中同时进行多个研发项目，避免“把鸡蛋放在同一个篮子”里的风险。
目前该公司开发的技术模式有6种，分别为预防性疫苗，癌症疫苗，肿瘤内癌症免疫学，局部再生性疗法，全身性分泌疗法（systemic secreted therapeutics），和全身性细胞内疗法。这6个技术模式包含了22项研发项目。该公司的研发负责人在研发日上着重介绍了几项获得里程碑进展的研发项目。
预防性疫苗
Moderna的预防性疫苗板块中包含了8个研发项目，旨在预防的疾病包括流感病毒、寨卡病毒（Zika）、呼吸道合胞病毒（RSV ）、巨细胞病毒（CMV）和基孔肯雅病毒（Chikungunya virus）等病毒感染。Moderna认为，使用mRNA作为病毒疫苗具有多种优势，包括：
mRNA疫苗能够模拟病毒的天然感染过程来激活免疫系统，可激发潜在更强力的免疫反应。
多个mRNA可以被包装在同一款疫苗中，提高疫苗的适用性。
mRNA疫苗的发现和生产与蛋白疫苗相比更为迅速，对突发流行性感染可以更快作出应对。
不同的mRNA疫苗可以使用同一生产步骤和设施来进行。
目前，该公司已经有6款mRNA疫苗在1期临床试验中显示出安全性和免疫原性。在研发日上，该公司着重介绍了巨细胞病毒（CMV）疫苗的研发进展。
CMV病毒属于疱疹病毒家族，这一病毒感染通常症状轻微或者没有症状，世界上大部分成人都被CMV感染过，它可以一直潜伏在宿主的细胞内。然而，世界上1/150的新生儿会出现先天性CMV感染，它是造成先天缺陷的首要感染性原因。大约20%受到感染的婴儿会产生长期缺陷，25%受到感染的婴儿会出现听力丧失。值得注意的是，曾经受到过感染的成人身体中产生的免疫力还不足以保证生下的孩子不出现先天性CMV感染。因此，母亲们需要一款CMV疫苗，在怀孕之前，激发免疫系统彻底清除体内的CMV。
Moderna开发的mRNA-1746是一款由6种mRNA构成的CMV疫苗，5种mRNA编码CMV与细胞膜结合的五聚体复合物的不同亚基，一种mRNA编码糖蛋白B（gB）。这些蛋白对CMV感染上皮细胞和成纤维细胞非常重要。mRNA-1647旨在激发对这些蛋白的免疫反应，从而预防CMV感染。
在研发日上公布的中期结果表明，在1期临床试验中，mRNA-1647在血清阴性（seronegative，表明尚未受到CMV感染）和血清阳性（seropositive，表明曾经受到过CMV感染）患者中，都激发了中和抗体的产生。中和抗体产生的水平具有剂量依赖性。
重要的是， mRNA疫苗激发的中和抗体水平显着超过自然CMV感染激发的抗体水平。在CMV血清阴性志愿者中，使用上皮细胞检测法，剂量为90 μg和180 μg的疫苗在第二次接种之后激发的中和抗体水平分别达到CMV血清阳性志愿者基线的2.7倍和5.5倍。
在CMV血清阳性志愿者中，使用上皮细胞检测法，剂量为90 μg和180 μg的疫苗在第二次接种之后激发的中和抗体水平分别达到CMV血清阳性志愿者基线的10倍和19倍。而且，对志愿者的长期随访表明，在接受3次疫苗接种后，她们的中和抗体水平能够维持至少一年。
Moderna公司计划近期开展mRNA-1647的2期临床试验，并且已经为在全球范围内开展3期临床试验做准备。
癌症疫苗
Moderna目前有3个癌症疫苗研发项目，其中个体化新抗原疫苗mRNA-4157已经进入2期临床试验阶段。癌症疫苗可以进一步激发T细胞的免疫反应，提高免疫检查点抑制剂的作用。Moderna目前在与默沙东（MSD）公司合作，检验mRNA-4157与Keytruda联用，治疗实体瘤患者的疗效。通过对患者肿瘤组织的分析，研发人员可以筛选出编码新抗原的DNA序列。这款mRNA疫苗可以编码高达34种新抗原。mRNA-4157的1期临床试验的中期结果已经在今年的ASCO年会上公布。在20名接受 mRNA-4157和Keytruda联合治疗的患者中，6名患者出现临床缓解。
该公司还与默沙东合作，开发了一款靶向KRAS突变体的mRNA KRAS疫苗。这款疫苗编码KRAS G12D，G12V，G13D，和G12C四种突变体，它们占KRAS突变的80-90%。目前，这款疫苗还在1期临床试验中接受检验。
Moderna在肿瘤内癌症免疫学方面有3款在研疗法，这些疗法的宗旨是使用mRNA编码促炎性细胞因子，注射到局部肿瘤内部，激发炎症反应，从而将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，提高免疫检查点抑制剂等其它免疫疗法的效果。Moderna的3款在研疗法分别编码OX40配体（OX40L），IL-12，和OX40L+IL23+IL36γ（三联疗法）。1期临床试验结果表明，编码OX40L的mRNA-2416，能够在接受注射的肿瘤和基质组织中提高OX40L的表达水平。
全身性分泌蛋白疗法
mRNA疗法吸引人的一个地方在于它可以把人体中的细胞变成生产治疗疾病药物的“工厂”。这个想法说起来简单，但是实现起来却并不容易。特别是针对需要接受全身性治疗的疾病，mRNA疗法需要在血液循环中保持足够的稳定性，激发身体中的细胞产生足够多的治疗性蛋白，还不能因为剂量过高产生全身性的毒副作用。
在今年的研发日报告中，Moderna公司宣布了一项重要技术突破。该公司编码基孔肯雅病毒抗体的mRNA-1944疗法在1期临床试验中表现出良好的安全性和抗病毒活性。这是第一款编码分泌蛋白的全身性mRNA疗法。它的成功意味着mRNA疗法的适用领域将得到大幅度扩展。
mRNA-1944由两种mRNA构成，分别编码靶向基孔肯雅病毒的中和抗体CHKV-24的重链和轻链。这款疗法使用Moderna公司开发的脂质纳米颗粒（LNP）递送技术。在1期临床试验中，健康志愿者通过静脉输液，接受了不同剂量的mRNA-1944的治疗。试验结果表明，在所有剂量水平，mRNA-1944在志愿者体内导致CHKV-24抗体的生成，在接受一剂mRNA疗法后，志愿者血清中CHKV-24水平最高浓度（Cmax）均超过了1 μg/mL（保护志愿者不受基孔肯雅病毒感染的水平）。中/高剂量的mRNA-1944可以将志愿者体内CHKV-24水平在1 μg/mL以上维持至少16周。
而且，功能性检测表明，志愿者血清中的CHKV-24都具有中和基孔肯雅病毒的能力，表明mRNA疗法指导生成的抗体保留了抗体的完整功能。在安全性方面，所有接受低/中剂量的志愿者没有出现任何副作用。接受高剂量疗法的一名患者出现短暂的心动过速，不过症状在没有接受治疗的情况下自动消失。
“这些1期临床数据代表着一个重大科学突破：这项研究第一次表明，我们通过全身性给药，能够在人体内生成达到治疗水平的复杂蛋白。这意味着我们可以让人体成产治疗自身疾病的药物，”Moderna首席医学官Tal Zaks博士说：“这一发现不但展现了mRNA-1944防治基孔肯雅病毒的潜力，而且验证了我们的技术平台将与治疗相关的药理学特征从临床前动物转化到人体的能力。”
基于全身性给药的mRNA-1944在1期临床试验中的积极表现，Moderna计划进一步推动一系列治疗罕见病的mRNA疗法的开发，这些mRNA疗法编码细胞内蛋白，可以用于治疗包括甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia）在内的多种罕见病。
完全发挥mRNA疗法的治疗潜力还有很多路要走，然而Moderna公司公布的最新结果让我们看到该公司在发挥这一全新治疗模式潜力方面的可喜进步。(生物谷Bioon.com）
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