《转化精神病学》：科学家发现可用于精神分裂症诊断的外周血单个核细胞生物标志物！

精神分裂症是一种严重的精神疾病，由于其病因尚未完全明确，缺乏客观的生理指标作为诊断依据，只能依靠临床医生基于症状的经验性判断进行诊断。不同患者的症状往往大相径庭，且医生的评估可能受主观影响，给诊断带来困难。

而且，精神分裂症的早期症状可能与其他精神情感障碍的症状难以区分[1]，经常会被误诊。临床上大约三分之一的双相情感疾病患者会被误诊为精神分裂症[2]。

近日，英国剑桥大学的Sabine Bahn和Jakub Tomasik教授研究团队联合在精神病医学领域顶级期刊Translational Psychiarty上发表重要成果[3]，为解决上述精神分裂症诊断的瓶颈问题带来了希望。

他们发现了精神分裂症患者的3种外周血单个核细胞（PBMC）生物标志物，包括辅助性T细胞表面CD36和胰岛素受体（IR），以及单核细胞表面葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）。

将GLUT1和CD36作为预测因子构建的简单算法模型，诊断精神分裂症AUC值可达0.84；区分精神分裂症和其他三种精神障碍AUC值可达0.83。这为准确客观地诊断精神分裂症提供了新的希望。

精神分裂症目前影响着全球约2000万人，且患病率不断上升[4]，给患者家庭及社会带来沉重的负担。如果能使用更准确和客观的工具对精神分裂症进行早期诊断，不仅能避免误诊，还能极大地提高精神分裂症患者的早期治疗比率，改善长期预后[5]。

正是基于精神分裂症临床诊断的迫切需要，研究人员希望开发一种基于外周血生物标志物的精神分裂症诊断模型。

他们于2013-2019年间在荷兰招募了119名18-50岁的精神分裂症患者。并将另一项针对健康人群脑容量和认识研究项目中的部分被试作为对照组。最终符合入排标准的36名精神分裂症患者和26名健康对照被纳入了本项研究。

研究人员采集了被试的外周血，分离得到血清和PBMC。并基于前期研究[6,7]，选取了血清和PBMC中与可能与精神分裂症代谢异常有关的指标进行检测。

他们通过统计分析后发现，相比对照组，精神分裂症患者的辅助性T细胞表面CD36和IR的表达量显著增加，单核细胞表面的GLUT1表达量也显著增加。

血清中的载脂蛋白A1、A2、B、C2和E，白细胞介素6（IL-6），肿瘤坏死因子α（TNF-α），丝氨酸蛋白酶抑制剂E1，趋化因子配体2（CCL-2），瘦素，脂联素，C-反应蛋白（CRP），抗胰岛素蛋白和补体因子D等检测指标则无明显变化。

外周血PBMC精神分裂症生物标志物的变化情况

接下来，研究人员使用上述3个在精神分裂症患者PBMC中明显变化的生物标志物构建了一个基于logisitc回归和leave-one-out交叉验证的诊断模型，并对模型进行了测试。

他们对特异性和敏感性作图，根据曲线下面积（AUC）对模型进行评价。使用这个模型对原始队列中的精神分裂症症患者和健康对照个体进行诊断时，AUC值可达到0.81（95%CI：0.69–0.92）。

在这个原始模型中， GLUT1和CD36是最强的预测因子，而IR对模型影响较小。因此，研究人员构建了另一个仅纳入GLUT1和CD36的模型，此模型使用原始队列进行验证时AUC为0.78（95%CI：0.66–0.92），与纳入3个因子的原始模型相似。

基于外周血PBMC生物标志物的模型对原始队列中精神分裂症的诊断效果

为了进一步确认两个不同版本诊断模型中的更优者，研究人员采用另一个独立队列对这两个模型进行了验证。这个验证队列包括了34名未接受药物治疗的精神分裂症患者，以及39名健康对照。

结果显示使用3种生物标志物为预测因子的模型AUC值为0.74（95%CI：0.62–0.86），使用2种生物标志物的模型AUC值为0.75（95%CI：0.64–0.86），略优于前者。同时，为避免过度拟合，研究人员最终选择了使用2个生物标志物的模型进行后续验证。

基于外周血PBMC生物标志物的模型对一个独立队列中精神分裂症的诊断效果

为了在更接近真实临床的场景中对模型进行验证，研究人员选择一个包括了4种不同精神疾病患者和健康对照的数据集作为验证队列。

经过数据处理和过滤，最终用于验证模型的数据包括自闭症（n=24），双相情感障碍（n=21），重度抑郁症（n=23），未接受过药物治疗的精神分裂症患者（n=22），以及健康对照组（n=84）。

当模型用于区分健康对照和精神分裂症患者时，AUC值为0.84（95%CI：0.77-0.92）。用于区分精神分裂症和其他三种精神疾病的患者时，AUC值为0.83（95%CI：0.75–0.92）。

当模型分别用于区分精神分裂症患者与自闭症、双相情感障碍、重度抑郁症患者时，也都显示出较好的预测效果，AUC值分别为0.75（95%CI：0.61–0.89），0.85（95CI：0.74–0.97），0.90（95%CI：0.81–0.99）。

不过，研究人员也指出由于所使用队列的样本量和覆盖面有限，对模型的评估结果与真实世界的使用之间仍存在差距。而且这个模型是基于外周血多种活细胞的检测，在现阶段还较难成为快速而经济的临床诊断测试。

期待随着临床检测技术的发展和模型算法的进步，此类生物标志物的检测和相关诊断模型能早日进入临床应用。

参考文献：

1. Ayano G, Demelash S, Yohannes Z, et al. Misdiagnosis, detection rate, and associated factors of severe psychiatric disorders in specialized psychiatry centers in Ethiopia[J]. Ann Gen Psychiatry. 2021,20(1):10.

2. Gonzalez-Pinto A, Gutierrez M, Mosquera F, et al. First episode in bipolar disorder: misdiagnosis and psychotic symptoms[J]. J Affect Disord. 1998,50(1):41–44.

3. Zaki JK, Lago SG, Rustogi N, et al. Diagnostic model development for schizophrenia based on peripheral blood mononuclear cell subtype-specific expression of metabolic markers[J]. Transl Psychiatry. 2022,12(1):457.

4. Charlson FJ, Ferrari AJ, Santomauro DF, et al. Global epidemiology and burden of schizophrenia: findings from the global burden of disease study 2016[J]. Schizophr Bull. 2018,44(6):1195–203.

5. Penttilä M, Jääskeläinen E, Hirvonen N, et al. Duration of untreated psychosis as predictor of long-term outcome in schizophrenia: systematic review and meta-analysis[J]. Br J Psychiatry. 2014,205(2):88–94.

6. Schwarz E, Guest PC, Steiner J, Bogerts B, Bahn S. Identification of blood-based molecular signatures for prediction of response and relapse in schizophrenia patients. Transl Psychiatry. 2012,2(2):e82.

7. Lago SG, Tomasik J, van Rees GF, et al. Exploring cellular markers of metabolic syndrome in peripheral blood mononuclear cells across the neuropsychiatric spectrum[J]. Brain Behav Immun. 2021,91:673–82