新见解！TNF抑制剂和铁死亡诱导剂联用或成为类风湿性关节炎治疗的潜在候选药物

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性炎症性疾病，在此期间，增生的类风湿性滑膜覆盖软骨表面，侵袭软骨和骨骼，导致进行性关节破坏。铁死亡是一种非凋亡性细胞死亡过程，需要细胞铁和过氧化脂质的积累，目前已发现多种诱导剂或抑制剂通过不同环节作用于铁死亡。目前，RA炎症过程和铁死亡之间存在的关系正在不断的研究探索中。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-27948-4

近日，第四军医大学西京医院临床免疫科的研究人员们在Nature Communications杂志上发表了题为“TNF antagonist sensitizes synovial fibroblasts to ferroptotic cell death in collagen-induced arthritis mouse models”的文章，该研究提示了肿瘤坏死因子(TNF)调节铁死亡抵抗的机制，并暗示了以铁死亡为基础的针对调节失调的成纤维细胞的治疗潜力在广泛的疾病中的作用。 

尽管类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)在发病机制和表型上存在差异，但OA常被用作疾病对照，以揭示RA的自身免疫特征。因此，研究者首先在RA和骨关节炎(OA)中检测了几个可能的氧化和脂质过氧化的生物标志物，包括8-羟基-2‘-脱氧鸟苷(8-OHdG)氧化产物、4-羟基壬烯醛(4HNE)修饰和丙二醛(MDA)，它们是脂质过氧化的两个主要副产物，

另外，在本研究中研究者还通过使用胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型，证明了咪唑酮擦除素(IKE)，一种铁死亡诱导剂，可以减少滑膜中成纤维细胞的数量。来自单细胞RNA测序的数据进一步鉴定了两组对IKE诱导的铁死亡有明显敏感性的成纤维细胞，抗铁死亡的成纤维细胞与TNF相关的转录组增加相关。

在机制上方面，研究者还发现TNF可以促进胱氨酸摄取和谷胱甘肽(GSH)的生物合成，从而保护成纤维细胞免受铁死亡的侵袭。最后，在CIA模型中，小剂量IKE联合TNF拮抗剂依那西普可诱导成纤维细胞铁死亡并延缓关节炎进展。

单细胞RNA测序显示成纤维细胞亚群对铁死亡有明显的敏感性

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-021-27948-4

在本研究针对类风湿性关节炎中与铁死亡相关的代谢的探究，为提高现有治疗方法的疗效提供了令人振奋的见解；选择性靶向成纤维细胞亚群诱导铁死亡可能是一种有前途的治疗方法，可用于治疗与成纤维细胞激活失调相关的各种疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jiao Wu et al. TNF antagonist sensitizes synovial fibroblasts to ferroptotic cell death in collagen-induced arthritis mouse models. Nat Commun. 2022 Feb 3;13(1):676. doi: 10.1038/s41467-021-27948-4.