罕见原发性免疫缺陷新药！口服选择性PI3Kδ抑制剂leniolisib在欧盟进入加速评估!

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2022年10月28日讯 /生物谷BIOON/ --Pharming Group N.V.是一家致力于开发和商业化蛋白质替代疗法和精准药物的荷兰生物制药公司。近日，该公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）已受理leniolisib的营销授权申请（MAA），该申请将由EMA人用医药产品委员会（CHMP）在加速审批程序下进行科学评估。leniolisib是一种口服选择性磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂，用于年龄≥12岁的青少年和成人患者，治疗活化的肌醇磷脂3-激酶δ综合征（APDS，一种罕见的原发性免疫缺陷）。

2022年8月，leniolisib MAA获EMA CHMP授予了加速评估。加速评估将缩短MAA的审查时间表，由210天缩短至150天。根据要求，如果EMA认为该产品对公众健康有重大影响，特别是从治疗创新的角度来看，EMA将批准对MAA进行加速评估。leniolisib预计将在2023年上半年获批上市。

在美国，leniolisib的新药申请（NDA）于今年9月获得FDA受理并进行优先审查。根据《处方药申报者付费法案》(PDUFA)，FDA做出决议的目标日期为2023年3月29日。APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷症，目前的治疗依赖抗生素和免疫球蛋白替代疗法等支持性疗法。leniolisib有潜力为APDS治疗带来一款疾病修正靶向疗法。

leniolisib分子结构式（图片来源于文献PMID 28947947）

leniolisib的监管申请文件，得到了一项2/3期临床研究阳性数据的支持。该研究达到了目标人群索引淋巴结（ILN，基线时最大的淋巴结）缩小和免疫缺陷纠正的共同主要终点。数据表明，与安慰剂相比，leniolisib疗效显著，患者淋巴结病变指数与基线相比显著减小（p=0.006），免疫功能正常化（较基线检查时幼稚B细胞比例增加，p=0.002）。该研究中，leniolisib的耐受性良好。（详见：Leniolisib clinical study results。）

APDS的临床特征包括显著的淋巴增殖和免疫功能障碍，以及淋巴瘤风险增加。数据显示，接受leniolisib治疗的患者，与APDS相关的疾病标记物减少。此外，研究的安全性数据表明，患者对leniolisib具有良好的耐受性。作为MAA的一部分，Pharming还提交了一项长期、开放标签扩展临床试验的数据，该试验包括38名接受leniolisib长期治疗（中位时间：102周）的APDS患者。

leniolisib临床数据

APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷，每百万人中约有1至2人受到影响。它是由调节白细胞成熟的PIK3CD或PIK3R1两个基因中的任何一个变异引起的。这些基因的变异导致PI3Kδ（磷酸肌醇3-激酶δ）通路的过度活跃。PI3Kδ通路中的平衡信号传导对生理免疫功能至关重要。当这种通路过度活跃时，免疫细胞无法成熟和正常运作，导致免疫缺陷和失调。

APDS的特点是严重的复发性鼻窦炎、淋巴增生、自身免疫和肠病。由于这些症状可能与多种疾病有关，包括其他原发性免疫缺陷，APDS患者经常被误诊，诊断延误平均为7年。由于APDS是一种进行性疾病，随着时间的推移，这种延迟可能导致损伤的累积，包括永久性肺损伤和淋巴瘤。确诊这种疾病的唯一方法是通过基因检测。

leniolisib是IA类PI3K 110kDa催化亚基δ亚型的小分子抑制剂，具有免疫调节和潜在的抗肿瘤活性。leniolisib抑制磷脂酰肌醇-3-4-5-三磷酸（PIP3）的生成。PIP3是激活AKT的重要细胞信使（通过PDK1），并调节多种细胞功能，如增殖、分化、细胞因子生成、细胞存活、血管生成和代谢。与普遍表达的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3Kδ和PI3Kγ主要在造血来源的细胞中表达。PI3Kδ在调节适应性免疫系统（B细胞，T细胞）以及先天免疫系统（中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞）众多细胞功能方面的核心作用，强烈地提示PI3Kδ是多种免疫疾病可行且潜在有效的治疗靶点。迄今为止，在健康受试者中开展的1期人体临床试验，以及2/3期注册研究中，leniolisib均显示出良好的耐受性。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Pharming Announces European Medicines Agency (EMA) Validates its Marketing Authorisation Application under Accelerated Assessment for leniolisib