周德敏团队将流感病毒改造为癌症治疗疫苗

肿瘤细胞中发生的基因突变会产生新抗原，可以引发肿瘤特异性免疫反应。虽然已经发现了许多新抗原，但递送这些新抗原进行肿瘤特异性免疫治疗仍然存在挑战。目前，各种形式的新抗原，例如基于蛋白质、多肽，以及核酸（mRNA、DNA）的疫苗，都已经开展了临床试验。

科学家们开发了多种递送新抗原的方法，包括基于树突状细胞的疫苗、病毒载体疫苗，以及生物材料/纳米材料的疫苗。然而，这些方法受到诸如新表位不良摄取和呈递以及低免疫原性等问题的限制。此外，实体瘤中存在着免疫抑制性微环境，这增加了免疫激活阈值。

北京大学周德敏团队在 Nature 子刊 Nature Biotechnology 上发表了题为：An engineered influenza virus to deliver antigens for lung cancer vaccination 的研究论文。

该研究开发了一种嵌合抗原肽流感病毒系统——CAP-Flu，用于将与甲型流感病毒（IAV）结合的抗原肽通过吸入递送到肺部，从而治疗肺癌，以及防止多种肿瘤向肺部的转移。更重要的是，这种工程化的甲型流感病毒（IAV）可以与任何感兴趣的肿瘤新抗原结合，以产生新的肺癌治疗性疫苗。

2016年12月，周德敏团队在 Science 期刊发表论文【2】，基于仿生流感病毒感染后的正常人短期内再感染的几率大大降低这一现象，并基于病毒合成生物学-终止密码编码非天然氨基酸的理论，将流感病毒改造为了携带提前终止密码子（PTC）的病毒，这些病毒具有完全的感染性，但在常规细胞中无法复制。这种携带PTC的病毒可以在小鼠、豚鼠和雪貂中诱导强大的体液、粘膜和T细胞免疫反应，保护它们免受流感攻击。

在这篇最新论文中，研究团队将这种活流感病毒改造成了肿瘤治疗疫苗，并在小鼠肿瘤模型上进行了验证。

之前有研究观察到，甲型流感病毒（IAV）感染会带来肿瘤缓解，然而可能导致的严重呼吸系统并发症限制了将IAV转化为癌症疗法。在这项最新研究中，研究团队开发了一种从活的但非复制性IAV中产生嵌合抗原肽流感病毒（CAP-Flu）的新策略。

研究团队在此前开发的PTC病毒的脂质膜上，通过胆固醇分子嵌合免疫佐剂CpG寡聚核苷酸，并通过点击化学反应将化学合成的小肽分子偶联到脂质膜的HA蛋白上。借助流感病毒对肺部的天然嗜好性，经呼吸道将抗原肽高效吸收、均匀分布并紧紧粘附在肺细胞上，使流感病毒成为抗原肽优异的递送系统。抗原肽嵌合在PTC病毒上可高效活化抗原呈递细胞树突状细胞。

研究团队证明了CAP-Flu将肿瘤模型抗原卵清蛋白（OVA）递送到肺部，能够在那里它引发强大的抗原摄取，启动先天和适应性免疫反应，并将肿瘤微环境重塑为短暂的炎症状态，从而促进肿瘤特异性细胞毒性T细胞浸润到肿瘤中。

研究团队进一步对流感病毒基因组进行工程化改造，在PB2基因序列引入编码抗PD-L1纳米抗体的基因，经鼻吸入后，能够仅在感染部位高效表达抗PD-L1纳米抗体，在小鼠黑色素瘤肺转移模型中，能够进一步消除免疫抑制性微环境，协同增强抗癌效果。

此外，该研究还显示，替换肿瘤新抗原后，可以在结肠癌及乳腺癌肿瘤的肺转移模型上同样实现了治疗效果。转化为合成肽引导的、肿瘤特异性和个性化免疫治疗提供了一种通用策略。

周德敏团队助理研究员纪德重、博士研究生张缘洁为论文共同第一作者，纪德重博士和周德敏教授为论文通讯作者。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一责任单位，深圳湾实验室和北京大学宁波海洋药物研究院为合作单位。