Nature子刊深度解读！休眠癌细胞生命周期的奥秘！

2020年6月30日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Reviews Cancer上题为“The dormant cancer cell life cycle”的综述报告中，来自悉尼加文医学研究所等机构的科学家们阐述了休眠癌细胞的生命周期；尽管靶向性疗法和免疫疗法的成功让人们乐观地认为癌症是可以治愈的，但并不是所有的患者都会对疗法产生反应，耐药性的出现是很常见的，许多患者因机体中的癌细胞处于休眠状态而疾病复发，当疗法成功治疗了患者机体主要的癌症病灶后，在被再度激活前，这些罕见且难以捉摸的细胞可以在早期传播并隐藏在远端器官的特殊生境中。

尽管这些休眠的癌细胞非常重要，但研究人员仍然需要从实验性模型中对其深入研究，并在临床中对休眠的癌细胞进行靶向作用从而防止疾病复发，这至少在一定程度上由于研究人员缺乏对共识定义的坚持，且缺乏准确概括转移性扩散这一阶段的有限模型以及缺乏一些跨学科的方法，然而，新型的高分辨率单细胞技术的应用正在给相关研究带来革命性的变化，同时其还超越了传统孤立研究单个细胞类型或基因的简单模型，并能提供一种复杂的潜在细胞生态系统及控制细胞休眠的转录景观的全局视图。

图片来源：Phan, T.G.,et al. Nat Rev Cancer doi：10.1038/s41568-020-0263-0

这篇文章中，研究人员综合论述了最近研究人员取得的一些进展，包括描述癌细胞休眠的标志或特征、以及休眠的癌细胞生命周期如何为科学家们提供机会不仅靶向作用癌症，而且还能靶向作用癌细胞所处的环境，从而实现对似乎无法治愈的癌症进行持久性的治疗。研究人员讨论了癌细胞休眠这一术语的历史起源，以及自其产生依赖出现的一些误解，同时研究者回顾了相关数据，包括来自静脉成像和单细胞RNA测序研究等，这些研究数据揭示了生境在诱导和维持细胞休眠中所扮演的关键角色。随后研究人员提出了如何定义癌细胞休眠标志的方法，并指出未来有望靶向作用休眠癌细胞生命周期的关键易感性。

文章中，研究人员从“定义癌细胞的休眠”、“癌细胞休眠的标志”、“休眠癌细胞的生命周期”、“如何靶向作用休眠癌细胞的生命周期”等方面进行了论述；靶向休眠癌细胞生命周期领域研究的一个主要目标就是将休眠研究的成果转化到临床中去，然而到目前为止这一点研究人员似乎并未实现，其中他们所面临的一个挑战是，要想获得强大的有代表性的肿瘤细胞休眠模型非常局限，这就意味着几乎并没有充分经过验证且有针对性的休眠策略会被应用于临床试验中。从传统上来讲，研究人员会提出三种策略中的一种，即1）维持癌细胞处于长期休眠状态从而抑制其被再度激活和转移性复发；2）激活休眠中的癌细胞使其对细胞毒性化疗再度敏感；3）专门靶向作用并清除休眠癌细胞；然而研究人员往往无法以一种精确的方式来实现这些目标。比如，针对ER阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗就被证明能够抑制癌细胞复发并能降低癌症患者的死亡率，尽管最近一项综合性分析研究结果表明，停止内分泌治疗后患者疾病复发的风险仍然存在，研究人员并不清楚其背后潜在的分子机制，以及是否这些结果会被休眠癌细胞或骨质生境的效应所介导。

然而，目前正在进行的临床试验中，研究人员会利用骨髓中扩散的肿瘤细胞来选择乳腺癌患者进行进一步治疗，比如在CLEVER和GLACIER研究中使用mTOR抑制剂等，值得注意的是，CLEVER试验纳入了未接受内分泌疗法的TNBC患者，而GLACIER试验则仅重点对TNBC患者进行研究，不幸的是，最近该试验停止了。随着活体成像和单细胞RNA测序研究的进展，如今研究人员就可能通过特异性地靶向作用休眠癌细胞生命周期的易感性阶段来预防癌细胞转移，这种方法也表明，利用联合性疗法同时靶向作用癌细胞生命周期的多个阶段或许要比仅靶向作用单一阶段要更有效一些。

这篇综述报告中，研究人员试图回顾关于癌细胞休眠相关领域研究的文献，其中包括一些利用不同模型系统来研究重叠但不相同现象的一系列平行研究，随后研究者可以从这些研究中得出关键的发现，同时回到最初的概念和首要原则中，得出癌细胞休眠的标志或特征，从而为后期研究提供一个共同的起点。在这方面，一个重要的进展就是如今科学家们越来越多地意识到被生境所介导的细胞外部休眠调节的重要性，该研究领域从其它领域借鉴了许多想法和技术，比如对造血干细胞及其生境的研究，这些领域之间的协同作用表明，研究人员能达成共识或许是一种推动研究进展最好的方式。整合并协调来自不同研究的结果或许能为研究人员提供新的思路，通过利用单一或组合性策略来靶向作用休眠状态下的癌细胞，同时将相关的研究结果转化到临床试验中；最近一些重要的研究进展或能被简单技术的应用所推动，用来检测并且定义一些罕见难以捉摸的细胞，同时还有望对特殊生境中休眠状态的癌细胞进行成像研究。

因此，研究人员相信，未来能将空间信息与单细胞转录组学、表观遗传组学、蛋白质组学和代谢组学联合起来推动对休眠癌细胞生命周期的研究，同时相关的研究结果也能为科学家们提供机会开发新型策略来根除休眠癌细胞并预防癌症复发。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Phan, T.G., Croucher, P.I. The dormant cancer cell life cycle. Nat Rev Cancer 20, 398–411 (2020). doi：10.1038/s41568-020-0263-0