Nature：揭示人类冠状病毒进入宿主细胞之谜

在一项新的研究中，来自荷兰乌特勒支大学的研究人员发现了冠状病毒刺突蛋白被激活后进入宿主细胞的复杂机制。他们利用功能强大的显微镜和计算机模拟，揭示了一种微小的糖分子---称为唾液酸聚糖（sialoglycan）---如何与人类冠状病毒刺突蛋白结合，并触发入侵宿主细胞所需的成分暴露。这些发现从根本上揭示了冠状病毒逃避宿主免疫系统并引发感染的复杂机制。相关研究结果于2023年10月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Sialoglycan binding triggers spike opening in a human coronavirus”。

冠状病毒刺突蛋白在病毒附着和进入我们的细胞中起着至关重要的作用。深入了解这些蛋白非常重要，因为它们是物种间传播的关键因素，也是中和抗体的主要靶标。

为了侵入宿主细胞并传递病毒基因组，冠状病毒刺突蛋白必须从封闭状态切换到开放状态。这就暴露了它的一个受体结合结构域，然后它就抓住了进入宿主细胞所需的蛋白受体。对于最臭名昭著的冠状病毒，即导致 SARS、MERS 和 COVID-19 的冠状病毒，刺突蛋白可以在这两种状态之间自由切换。然而，其他人类和动物冠状病毒的刺突蛋白只能在封闭状态下被观察到。

这使人们想到，大多数冠状病毒刺突蛋白可能不会在两种状态之间随意切换，而是可能有特定的生物线索触发它们开放。论文共同通讯作者、乌特勒支大学兽医学院病毒学系的Daniel Hurdiss说，“冠状病毒的附着可能比目前所了解的更为复杂。”

为了研究这个长期存在的难题，Hurdiss和另一名论文共同通讯作者、乌特勒支大学兽医学院病毒学系的Raoul de Groot重点研究了人类冠状病毒HKU1的刺突蛋白。据估计，四种常见的感冒冠状病毒（HKU1、OC43、NL63 和 229E）共同导致每年 15% 至 30% 的呼吸道感染。

HKU1-A刺突蛋白在apo状态下的低温电镜结构。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06599-z。

以前的研究已表明HKU1刺突蛋白主要依赖于与特定糖分子的结合，但其原因仍然不明。在这项新的研究中，这些作者发现这种糖分子结合会诱导刺突蛋白进入开放状态，并暴露出它的受体结合结构域，这是后续的细胞进入步骤所必需的。因此，他们发现了一种迄今为止科学界尚不知晓的生物分子机制。

Hurdiss 说，“这是一种微调的糖分子开关。从这些病毒的角度来看，这是一种巧妙的方法，可以将自己的致命弱点---受体结合结构域---隐藏起来，直到最合适的时机出现。我们的发现为冠状病毒的附着描绘了一幅更为复杂的图景，两种受体的使用有可能成为它们的免疫逃逸的一种手段。”

一连串构象变化

论文第一作者、乌得勒支大学理学院的Matti Pronker就像把电影胶片从一个个画面拼接起来一样，对HKU1刺突蛋白的每种构象进行建模，并推断出这种糖分子结合诱发的一系列事件。他们与乌特勒支大学兽医系的Robert Creutznacher和Biognos AB公司的计算化学家Martin Frank合作，解释了一个微小的糖分子如何在这种相对巨大的大分子复合物中引起一连串的构象变化。

Pronker 说，“这就像蝴蝶效应。”De Groot说，“看到由糖分子结合引起的微小和局部构象变化如何引发更大的结构域运动并最终导致刺突蛋白进入开放状态，这很有意思。多年来对冠状病毒与糖分子相互作用的研究在这项新的研究中达到了顶峰。”

“我们的研究结果表明，冠状病毒可能依赖于多种受体的使用，与基于糖或蛋白质的启动受体（priming receptor）结合作为激活刺突蛋白以完成后续的细胞附着和进入步骤的生物线索。我们将继续研究冠状病毒如何与宿主细胞结合并进入宿主细胞。这类研究对于了解病毒-宿主相互作用、人畜共患病的传播以及开发有效的对策都非常重要。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Matti F. Pronker et al. Sialoglycan binding triggers spike opening in a human coronavirus. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06599-z.

2. Revealing the ‘sweet secrets’ of coronavirus cell entry
https://www.uu.nl/en/news/revealing-the-sweet-secrets-of-coronavirus-cell-entry