科学家成功追踪癌症的表观遗传学进化机制

2019年5月25日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，发表在国际杂志Nature和Nature Communications上的研究报告中，来自威尔康奈尔医学院和纽约基因组研究中心的科学家们通过合作开发了一种新型的工具，其能成功追踪到了癌症的分子进化机制，这种新型工具还能够帮助理解癌症产生、在机体中扩散及对不同疗法产生反应的分子机制。

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文章中，研究者们描述了一种新方法，其能帮助研究者从患者机体中分离单一的癌细胞，并且绘制出细胞染色体的表观遗传标记（epigenetic marks），表观遗传标记是DNA或组蛋白上的化学标记，其能帮助控制细胞中基因的表达，从本质上来将，其能够编程细胞做什么及不做什么，此前研究表明，癌症部分是由细胞的表观遗传学改变所驱动，但研究人员却很少在这一领域进行研究，致癌基因突变却受到了更多的关注。

这项最新研究中，研究人员对慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者进行研究，绘制出了患者机体中数千个癌变细胞中的一套表观遗传学标记（表观基因组），这种缓慢的进行性恶性肿瘤影响着B细胞的功能，研究者分析了庞大的表观基因组数据来阐明在表观遗传学水平下患者机体癌症的进化及进展，以及患者如何对药物依鲁替尼的标准疗法产生反应。

研究者Dan Landau教授说道，利用表观遗传学信息我们就能够以较高的分辨率追踪这些癌细胞的谱系和癌细胞群的进化，这种方法此前在人类样本中无法进行；同时这类分析还能够帮助研究人员阐明不同癌症如何适应不同挑战，比如药物疗法等，发表在Nature杂志上的研究报告中，研究者利用新技术绘制出了6名健康个体机体中800多个正常B细胞及12个CLL患者机体中超过1800个癌变细胞的表观遗传学标记（甲基化作用），结果发现，CLL患者的细胞群、表面变异率（每次细胞分裂表观遗传组的平均改变状况）均为异常且较高，这就会导致细胞间表观遗传学模式表现出千差万别。

此前研究人员揭示了癌遗传学水平下癌症多样性发生的机制，比如肿瘤中的不同细胞含有不同类型的基因突变，每个癌变细胞群中的这种庞大的多样性意味着，在每个患者机体中，研究者都能够处理数以千计的癌症变异，而并不仅仅是一个实体，所有这些变化都会增加癌症适应挑战的潜力，比如药物疗法等，文章中研究人员扩展了这一概念以表明确实存在这种表观遗传多样性。

随后研究人员分析了表观基因组数据来追踪每个CLL细胞的谱系回溯至其癌症起源，并展示其在疾病过程中是如何进化的，研究者将CLL细胞分为不同组或者根据表观基因组模式分为密切相关的细胞（clades），同时研究者揭示了某些进化枝或许对依鲁替尼疗法敏感，后期研究者还会进一步深入分析来对此进行阐明，比如药物或药物组合在治疗特性癌症中的效果如何？同时或许也能够帮助研究人员开发出更好的方法来监测癌症的进展并检测药物的耐受性。

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发表在Nature Communications杂志上的研究报告中，研究人员发现，在相同的单细胞精度下，研究者可以绘制出CLL细胞DNA上除了甲基化之外的名为组蛋白修饰的表观遗传学标记，通过缠绕在组蛋白上DNA就能够包装到染色体中，而组蛋白的微小化学改变就会放松或收紧多个点上的缠绕从而促进或抑制基因表达。研究者还发现，CLL细胞群能与其它表观遗传学标记一起使其组蛋白修饰变得多样化。

上述研究都证实了，在表观遗传学水平下，CLL细胞群能够在健康B细胞群中失去高度定义的顺序，研究者Landau博士说道，正常人的细胞能在多细胞生物体中被重编程并以精确的方式来发挥作用，癌细胞会趋向于转变成为单细胞的生命形式，就好像细菌一样，研究人员能够观察到使细胞群体更具弹性的多样化趋势。研究者Landau及其同事所开发的方法能被用来绘制出不同种类的表观遗传学信息，同时还能绘制出所有单个细胞的DNA序列信息及基因表达模式。

研究者Richard Furman说道，理解单一细胞中所发生的表观遗传学改变或能帮助理解细胞如何对疗法产生耐受性，以及未来如何有效抑制这些改变，相关的信息也能够帮助CLL患者实现正常的寿命。研究人员希望后期能捕获单一细胞多个层面的信息来在不同分子关系下进行理解，并确定癌症的进化机制及其如何对疗法产生耐受性，同时也能帮助研究人员开发新型疗法来抑制癌症耐药性的产生。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Tracking the epigenetic evolution of a cancer， cell by cell

Weill Cornell Medical College

【2】Alessandro Pastore， Federico Gaiti， Sydney X. Lu， et al. Corrupted coordination of epigenetic modifications leads to diverging chromatin states and transcriptional heterogeneity in CLL， Nature Communications 10， Article number： 1874 (2019) doi：10.1038/s41467-019-09645-5

【3】Federico Gaiti， Ronan Chaligne， Hongcang Gu， et al. Epigenetic evolution and lineage histories of chronic lymphocytic leukaemia， Nature 569， 576–580 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1198-z