MOL CAN：中性粒细胞在癌症中的发育、亚群及演变

中性粒细胞在炎症尤其是急性炎症中占有重要地位，是固有免疫系统的基本组成部分。近年来，研究人员对中性粒细胞在癌症中的多方面功能和显著异质性的兴趣激增。中性粒细胞有两个特征：寿命短和不能增殖，这是它们区别于其他免疫细胞的地方。这些特征曾经导致人们低估了它们在癌症中的作用。然而，随着对中性粒细胞的理解越来越深入，研究证实，中性粒细胞的寿命可延长至5.4天。中性粒细胞不仅构成了人类血液循环中最主要的细胞群，而且表现出显著的倾向，即可大量地浸润到肿瘤微环境(TME)的复杂环境中。因此，研究人员已经认识到肿瘤相关中性粒细胞(TANs)在TME中的关键作用，并致力于阐明其作为治疗靶点的潜力中性粒细胞是人类最常见的固有免疫细胞，近年来因其参与癌症进展而受到极大关注。

复旦大学附属中山医院胰腺外科的一个研究团队从中性粒细胞的整个生命周期，追踪其从骨髓发育到循环，最后到肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的过程，阐述中性粒细胞在肿瘤中的重要作用及其机制。

在了解其异质性的基础上，研究人员描述了异常中性粒细胞与癌症临床表现之间的关系，探索了TME中中性粒细胞的功能，起源和极化，还对中性粒细胞和临床管理之间的复杂关系进行了广泛的分析，包括基于中性粒细胞的临床治疗策略。总之，研究人员认为，将未来的研究努力导向偏向中性粒细胞所表现出的显著异质性是至关重要的。

骨髓中性粒细胞的发育

骨髓是所有成熟中性粒细胞的起源。在过去的几十年里，人们对中性粒细胞在骨髓中的分化和成熟过程进行了广泛的研究。各分化阶段的表面标志物已被明确鉴定，这可能为其他生理和病理环境的研究提供启发。最近，最先进的技术，如单细胞RNA测序和质谱细胞分析在科学研究领域获得了大量的关注，提供了全面的基因组状态的描述。值得注意的是，CD71已被确定为未成熟中性粒细胞的增殖标志物。在另一项研究中，一种定向增殖的中性粒细胞前体(pre-neutrophil, preNeu)被确定为早幼粒细胞的一个亚群，并被认为位于中性粒细胞分化通路中eNePs的下游。研究人员认为，preNeu在中性粒细胞发育中发挥关键作用，因为它具有分化为非增殖性未成熟中性粒细胞和完全成熟中性粒细胞的独特潜能。然而，尽管取得了这些进展，我们目前对异常和增殖的中性粒细胞从骨髓进入循环的复杂过程的了解仍然不完整。

                                                                                        人类中性粒细胞的进化

循环中的中性粒细胞亚群

在正常生理条件下，成熟的中性粒细胞在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的刺激下从骨髓释放并进入血流。值得注意的是，CXCR4和CXCR2是调控这一过程的两个最关键的标志物。具体来说，只有表达CXCR2的完全分化的中性粒细胞才被允许进入人的血流并随后浸润相应的组织。在正常情况下，中性粒细胞在大约6 h[的时间内逐渐不表达CD62L(也称为L-选择素)，并表达CD11b和CXCR4。此外，在讨论表面标志物时，考虑到中性粒细胞老化现象是至关重要的，更不用说还存在中性粒细胞清除的节律性调节，从而为整个过程引入了额外的复杂性。如上所述，循环中中性粒细胞的生理异质性已经在他们的研究中提出了挑战。在癌症情况下，这种复杂性进一步放大。最近有研究揭示了癌症患者血液循环中存在几个具有不同功能特性的中性粒细胞亚群。对癌症患者循环中性粒细胞的初步研究采用密度离心法将中性粒细胞分为三个不同的亚群。随后的研究强调，循环中大量低密度中性粒细胞的存在可能源于高密度中性粒细胞的转化生长因子β (TGF-β)依赖性分化。

肿瘤中性粒细胞募集的突出问题

这些浸润TME并转化为TANs的异常未成熟循环中性粒细胞的确切比例尚不清楚。此外，骨髓中的中性粒细胞亚群和TME中存在的中性粒细胞亚群之间的关系尚未明确。先前的研究提出，除了骨髓循环- tme途径外，脾脏是TANs的另一个重要来源，中性粒细胞可能在脾脏中被重编程和诱导。然而，TAN分化和动员是发生在循环后还是在骨髓水平仍然是一个有争议的问题。一项针对肺癌的研究在动物模型中发现了一个特殊的中性粒细胞亚群，在TME中高表达Siglec-F的成骨细胞远程供应中性粒细胞。值得注意的是，这一亚群被发现促进肿瘤进展，但其在骨髓内而不是在循环或脾内被重新编程。另一个有趣的问题是中性粒细胞浸润TME和不同上游亚群的方式是否与TANs总量相关，TANs是一个与预后密切相关的指标，尽管不同癌症的数量不同。一种普遍的观点是，存在一种组织特异性模式，它可能是中性粒细胞募集的决定因素，其中表面标志物、趋化因子和不同的血管特性在这一过程中发挥重要作用。最近的一项研究揭示了中性粒细胞在不同器官中数量和功能的变化，表明生理状态下中性粒细胞的募集过程与表面CXCR4的表达和CXCL12在肺中的富集密切相关，这可能为肿瘤研究提供很大的启示，但需要在肿瘤中进行验证。

总之，肿瘤中中性粒细胞亚群的异质性对预后有重要影响。未来的工作必须深入研究这些中性粒细胞的完整生命周期。准确识别不同的中性粒细胞亚群和精确靶向关键的促肿瘤/抗肿瘤亚群为治疗提供了巨大的希望。

原始出处：Liu S, Wu W, et al. The evolution and heterogeneity of neutrophils in cancers: origins, subsets, functions, orchestrations and clinical applications. Mol Cancer. 2023 Sep 7;22(1):148. doi: 10.1186/s12943-023-01843-6. PMID: 37679744; PMCID: PMC10483725.