Sci Adv：新发现！非编码RNAs或在多种人类癌症中功能失调！

基因下游转录物（DoG transcripts，Downstream-of-gene transcripts）是一类新兴的非编码RNAs，然而，目前研究人员在很大程度上并不清楚DoG RNA的产生是如何被调节的，以及在大多数癌症中是否存在DoG RNA特征的改变。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Downstream-of-gene (DoG) transcripts contribute to an imbalance in the cancer cell transcriptome”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究揭示了一类非编码RNAs的产生和调节机制，以及其特征多样性如何发生改变并帮助调节三种主要癌症类型的转录组。

当产生正常编码蛋白的mRNA的机器持续超过基因末端并对不同的细胞压力（包括病毒感染、热激和渗透压力等）产生反应时，DoGs就会产生。最近研究结果表明，DoGs是在不同压力刺激下产生的，最终就会导致包括癌症在内的多种疾病发生，然而，目前研究人员并不清楚DoGs的产生是如何进行调节的，以及是否DoG RNA特征的改变存在于癌症组织中。当前研究中，研究人员对乳腺癌、结肠癌和肝癌患者机体的成对肿瘤组织和健康组织，以及癌细胞系进行了转录组分析，结果发现，在健康组织和肿瘤组织中都存在多种DoG RNA特征的独特表达，而且DoG RNAs在乳腺、肝脏和结肠组织中的表达还存在一定差异。

非编码RNAs或在多种人类癌症中功能失调

图片来源：Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adh9613

此外，研究人员还发现，相比于正常组织和肿瘤进展的不同阶段而言，不同的DoG RNA特征也会在肿瘤中进行表达，这或许与此前的研究发现一致，即不同的DoG RNA表达往往与较差的患者生存率有关。文章中，研究人员利用FDA批准的药物喜树碱（CPT，camptothecin，一种拓扑异构酶I抑制剂）来治疗结肠癌细胞系，从而来确定是否这种药物能调节RNA的转录终止和DoG的产生，拓扑异构酶I（TOP1）会在包括结肠癌的很多癌症中发生过量表达，而且其上调也会促使CPT成为一种有效的治疗手段。

Shannon Lauberth教授说道，我们选择TOP1的原因不仅是因为其能被CPT所靶向作用，还因为TOP1众所周知能调节基因的表达，我们都知道，其能调节转录起始延伸，但并没有与转录终止联系起来，而这或许与DoG的产生有关。通过利用CPT来抑制TOP1的活性或从结肠癌细胞系中消耗TOP1的水平，研究人员就能诱导DoG的产生，研究者指出，TOP1依赖性的DoG RNAs调节或许会促进癌症转录组的多样化和调节。这其中或许存在一种可能性的机制，即当你使用CPT时，你实际上就能在机体TOP1水平较高的临床患者中产生有益的额影响，未来，研究人员还想进一步深入研究调查DoG产生的功能性后果以及其对肿瘤进展所产生的影响。

研究者Lauberth说道，这是细胞在应对压力或肿瘤发生时所诱导的一种保护性措施吗？其能进一步增强或促进肿瘤发生或促进肿瘤的抑制途径，我们看到了这两种情况的例子，所以识别出DoG RNA的作用或许能帮助理解为何其产生的意义。综上，本文研究结果揭示了DoG RNAs和TOP1依赖性的DoG RNAs调节在促进癌症转录组多样化和调节中的重要性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

KOUKI ABE,BRIAN MAUNZE,PEDRO-AVILA LOPEZ, et al. Downstream-of-gene (DoG) transcripts contribute to an imbalance in the cancer cell transcriptome, Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adh9613