Nature：震惊！人类LYCHOS蛋白竟是一种植物样细胞转运体和一种G蛋白偶联受体的独特混合体

在一项新的研究中，来自莫纳什大学的研究人员破解了一种名为 “LYCHOS”的蛋白的结构，其中这种蛋白可以通过感知体内胆固醇水平来检测和调节细胞生长。相关研究结果于2024年10月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“LYCHOS is a human hybrid of a plant-like PIN transporter and a GPCR”。

人体细胞的健康生长需要胆固醇，但细胞与胆固醇之间的相互作用是一种微妙的平衡。一旦细胞生长出现异常，就会迅速成为多种癌症、神经系统疾病和其他疾病的驱动力。

在这项新的研究中，作者利用低温电镜（cryo-EM）首次确定了LYCHOS的三维结构，并表明它是植物（而非人类）中常见的一种细胞转运体和一种G蛋白偶联受体（GPCR）的独特混合体。

这种GPCR和这种植物类似的细胞转运体共同感知胆固醇并调节细胞生长，从而使LYCHOS成为一个令人兴奋的新药物靶点，用于治疗因细胞异常生长而导致的疾病，这些疾病可导致癌性肿瘤的形成和神经功能障碍。

论文共同通讯作者、莫纳什生物医学发现研究所信号转导与癌症结构生物学实验室负责人Andrew Ellisdon副教授说，他们对这一发现既兴奋又惊讶。Ellisdon说，“最近发现，LYCHOS具有胆固醇传感蛋白的功能，通过激活一种名为mTORC1的特定蛋白复合物，促进细胞生长调节和代谢。”

“然而，LYCHOS 的结构和机理一直不清楚，阻碍了它作为药物靶点的潜力。令我们非常惊讶的是，我们的低温电镜研究发现，人类 LYCHOS 是一种 GPCR 和‘PIN-FORMED（PIN）’转运体的混合体，这种转运体通常与植物界有关，而以前认为人类不存在这种转运体。”

LYCHOS同型二聚体的低温电镜结构。图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08012-9

“就像植物将茎叶移向光源以获得最大能量进行光合作用的过程一样，LYCHOS中的植物样转运体帮助人类细胞感知何时有足够的胆固醇开始生长。”

论文共同通讯作者、莫纳什制药科学研究所信号传导空间组织实验室主任Michelle Halls副教授说，这项研究为新药物的开发铺平了道路。Halls说，“低温电镜使得科学家们能够确定以前难以观察到的分子的三维结构，从而彻底改变了药物的发现。这项最先进的技术为我们和全世界的药物发现者提供了关于LYCHOS作为胆固醇传感蛋白和调节因子的关键作用的精确结构描述。”

“此外，LYCHOS 是一个不寻常的例子，说明 GPCR 作为细胞膜中一种大型蛋白的较小部分在起作用。这一发现扩展了我们对 GPCR 的了解，表明它们还可以与其他膜蛋白（如转运体）结合，形成 GPCR混合体。”

Halls总结说，“LYCHOS的新结构信息为开发阻断异常细胞生长的药物开辟了一个全新的世界，这些药物旨在靶向肿瘤的生长和扩散，或导致神经系统疾病的胆固醇代谢障碍。”

论文共同第一作者、莫纳什生物医学发现研究所的Charles Bayly-Jones 博士说，“我们很高兴能继续探索LYCHOS，它是一种令人着迷的蛋白，有很大的潜力为治疗细胞异常生长引发的疾病开辟新的途径。”

论文共同第一作者、莫纳什生物医学发现研究所的Chris Lupton 博士总结说，“至于下一步，我们的重点将是研究如何开发一类新的细胞生长抑制剂，在LYCHOS有机会引发疾病之前阻止其活性。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Charles Bayly-Jones et al. LYCHOS is a human hybrid of a plant-like PIN transporter and a GPCR. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08012-9.