Nature：重大发现！揭示两种线粒体分裂方式

2021年5月13日讯/生物谷BIOON/---化学家安托万-拉瓦锡（Antoine Lavoisier）在法国大革命期间被送上断头台前不久，对称为呼吸的生物能量产生过程做出了关键性的发现。他的见解之一是认识到，正如他所描述的那样，呼吸是“只是碳和氢的缓慢燃烧，这类似于灯或点燃的蜡烛的工作方式，从这个角度来看，呼吸的动物是名副其实的易燃体，它们燃烧并消耗自己”。但是这种“燃烧”是如何在细胞中得到控制的呢？在一项新的研究中，瑞士研究人员报告了一些关于动物细胞呼吸的细胞器的意外发现。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis”。

在拉瓦锡时代之后大约150年，人们发现称为线粒体的细胞器是这种燃烧发生的地方，而线粒体经常被称为细胞的能量工厂。与燃烧一样，呼吸也会造成相当大的损害，活跃的线粒体通常会出现缺陷。一些可能发生的最严重的损害是位于这种细胞器内的线粒体基因组发生突变。一种称为线粒体自噬（mitophagy）的过程用于清除和降解受损的线粒体，是维持细胞稳态的一个关键机制。线粒体自噬的缺陷，特别是影响神经元等长寿命细胞的缺陷，与帕金森病和其他神经退行性疾病有关。

在线粒体自噬过程中，线粒体的受损部分通过线粒体分裂与它的健康部分分离开来。然而，损伤并不是线粒体分裂的唯一原因。它也发生在细胞生长和细胞分裂期间。在这种情况下，细胞分裂产生的新的细胞属性是利用分裂产生的线粒体来提供的。与损伤相关的分裂相比，细胞生长过程中的线粒体分裂是一个表示时机较好的标志。

有理由认为，不同的机制控制针对线粒体自噬和针对细胞生长的线粒体分裂。虽然已经有关于特定类型分裂的提示，但直到现在还缺乏明确的证据。绝大多数的线粒体分裂都需要DRP1蛋白。DRP1可以通过不同的方式被激活来驱动哺乳动物的线粒体分裂。这些方式包括：与线粒体DRP1受体（MFF、MID49、MID51和FIS1）相互作用；DRP1修饰（翻译后修饰）；与肌动蛋白细胞骨架（肌动蛋白丝）或线粒体脂质心磷脂相互作用；以及与各种细胞器接触，包括内质网（ER）、溶酶体和高尔基（以高尔基衍生囊泡的形式）。目前尚不清楚这些因素是导致单一的分裂途径还是不同的分裂途径。

这些作者利用超分辨率显微镜对线粒体分裂进行了仔细分析，并定义了两种空间上不同的分裂类型。中区分裂（Midzone division）发生在这种细胞器的中心位置，而外围分裂（peripheral division）则发生在线粒体的两端（图1）。这两种分裂类型在猴子Cos-7细胞中发生的频率相似，而中区分裂在小鼠新生心肌细胞中更为频繁发生。

图1.线粒体分裂的两种途径，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01173-x。

这些作者证明外围分裂和中区分裂具有本质上不同的特性。中区分裂发生在具有健康线粒体特征的细胞器中---它们不显示异常的迹象，如膜极化的减少或活性氧（ROS）水平的变化。相比之下，当这种细胞器的顶端出现了膜电位的降低和ROS的增加，它的其他部分明显缺乏这些改变时，就会发生外围分裂。此外，这种外围分裂的较小产物往往缺乏复制性的DNA---这是不健康线粒体的一种标志。

这些发现表明，当线粒体受损时就会发生外围分裂，并且是线粒体自噬的前兆。事实上，这些作者报告说，外围分裂在暴露于各种细胞应激时增加，并与线粒体自噬的标志物的积累有关。相比之下，中区分裂在刺激细胞增殖的情形下增加。

这两种类型的线粒体分裂都与DRP1的积累有关。然而，所涉及的其他分子角色也有差异。中区分裂与ER的接触有关，并与通过ER结合的肌动蛋白聚合蛋白INF2进行的肌动蛋白丝聚合有关。此外，有数据表明，MFF在中区分裂中起作用，但在外围分裂中没有作用。外围分裂与溶酶体接触和FIS1有关。

这些作者的细致研究是有价值的，因为它清楚地表明，线粒体分裂的类型不止一种，从而能够根据分裂的原因对分裂因素进行更细致的分析。此外，这项研究还提醒我们，在试图绘制复杂的生物过程（如线粒体自噬）时，我们需要先走后跑。否则，我们对它们的理解可能会因为对导致它们的早期过程的不完全掌握而受到阻碍。

这项研究也提出了令人兴奋的问题。其他因素是否特异性地参与外围分裂或中区分裂？在这方面，MID51和MID49特别令人关注，因为这项新的研究没有提供有关它们所起作用的结论性结果。其他值得研究的因素包括心磷脂、高尔基体衍生的囊泡和DRP1的翻译后修饰。另一个需要探讨的问题是细胞类型特异性的差异是否做出了重大贡献。

需要进一步考虑的一个值得关注的方面是，钙、ROS和膜电位在经历外围分裂的线粒体的较小部分中的完全区室化。分裂位点两侧的不同特征先前已在线粒体分裂中得到证实。

这种区室化的一个可能的机制是，线粒体内膜（包围这种细胞器的两层膜中的内层）在线粒体外膜之前进行分裂。然而，在线粒体内膜没有独立分裂的情况下，也有可能出现区室化现象。这一观点得到了一个观察结果的支持，即内膜的内折，即嵴（cristae），可以保持彼此不同的膜电位，即使它们在线粒体中非常接近。另一个需要考虑的问题是发生外围分裂的线粒体中较小部分的钙水平上升的来源。来自溶酶体的钙转移是一种可能性。

还有一些其他的谜团。FIS1在哺乳动物线粒体分裂中的作用一直是有争议的。这些作者的研究工作提示着，FIS1是外围分裂的DRP1受体，另一项研究也表明，FIS1是DRP1受体。然而，其他研究表明，FIS1的耗竭对分裂的影响很小，而且FIS1的其他功能已被描述。对这种明显的矛盾有两种解释：一是对FIS1的其他研究是在不利于外围分裂的情况下进行的；二是FIS1在外围分裂中的作用可能是间接的。

其他需要考虑的是，在中区分裂过程中，线粒体的钙水平没有增加。以前的研究已表明，线粒体钙的增加发生在类似于这些作者所描述的中区分裂事件之前。研究抑制线粒体钙单向转运体对中区分裂和外围分裂的影响将是有趣的。最后一个问题是哺乳动物细胞中是否只有两种线粒体分裂。考虑到大量的调节机制，这两种分裂途径的变体形式，或全新的分裂途径，仍有可能有待发现。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Tatjana Kleele et al. Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03510-6.

Rajarshi Chakrabarti et al. Revolutionary view of two ways to split a mitochondrion. Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01173-x.