Cancer Res：开发出有望治疗人类胰腺癌的新型药物组合

胰腺导管腺癌（PDAC，Pancreatic ductal adenocarcinoma）是一种生存率较低的致死性人类癌症，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种有望治疗人类胰腺癌的新型药物疗法。

文章中，研究人员有望开发出靶向作用KRASG12D突变的新型药物，KRAS基因的突变是胰腺癌的主要驱动因素，其所产生的蛋白能控制参与癌细胞生长和生存的多种信号通路，在癌症中，这种基因突变会被永久性地开启，从而驱动细胞过度繁殖并形成肿瘤。研究人员最近所开发出的药物能抑制KRAS，且似乎具有一定的治疗前景；然而，胰腺癌特别容易发生药物耐受性，大多数药物仅能在很短的一段时间内发挥作用，随后癌症就会躲避疗法进一步进展。

此前实验揭示了一种潜在的原因，即名为ERBB的KRAS上游基因组似乎会发生上调从而对KRAS的抑制产生反应；换句话说，当KRAS的表达下降时，ERBB就会上升并驱动KRAS和其它相关基因的表达再次上升。为了尝试击败这种潜在的药物耐受性来源，研究人员检测了一种KRAS和ERBB新型药物抑制剂组合策略，结果发现，相比单独使用KRAS抑制剂而言，这种药物组合的治疗效果会显著提高，且并不太易于产生耐药性；目前研究者建议在人类癌症患者的临床试验中对这种新型药物组合进行测试。

研究者Herve Tiriac教授说道，KRAS抑制剂或许有望完全改变治疗人类胰腺癌的蓝图，然而，我们需要进行大量的前期测试来优化KRAS疗法，否则临床试验就会产生大量的负面数据。这项研究中，研究人员首次证实，利用KRAS抑制剂MRTX1133（Mirati疗法）来治疗人类胰腺癌细胞的确会让癌细胞产生药物耐受性，且会增加ERBB的表达，但通过将这种药物与FDA批准的泛ERBB抑制剂阿法替尼（Afatinib）联合使用或许就能克服这种耐受性。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-23-1313/727406/Dual-inhibition-of-KRASG12D-and-pan-ERBB-is

MRTX1133和阿法替尼组合疗法相比单独使用MRTX1133而言还能减少存活的癌细胞的数量，这种药物配对要比将MRTX1133与EGFR抑制剂或靶向作用KRAS下游不同分子的药物联合使用更加有效一些。胰腺癌细胞对于MRTX1133和阿法替尼组合性疗法非常“脆弱”，这两种药物能表现出较好的协同相互作用，这就意味着两种药物组合所产生的治疗益处要大于每种药物所产生的效益之和，换句话说，药物的配对大于其各部分所产生的益处综合。

研究人员还在胰腺癌活体小鼠模型中检测了这种新型药物组合，结果发现，相比单一药物治疗的小鼠而言，组合性疗法治疗的小鼠的存活时间明显延长了，而使用人类和小鼠胰腺癌模型、2D细胞培养物和3D类器官以及体外和体内的测定都是该研究的主要优势。研究者Andrew Lowy博士表示，MRTX1133和阿法替尼之间的协同工作用是非常显著的，我们强烈鼓励在胰腺癌患者中进行这种药物组合的临床试验。

综上，本文研究结果表明，ERBB和KRAS信号的双重抑制或许具有一定的协同作用，从而就能避免KRAS突变的胰腺癌患者耐药性的快速发展。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kevin Christian Montecillo. Gulay，Xinlian Zhang，Vasiliki Pantazopoulou, et al. Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma, Cancer Research (2023). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1313