Mol Cell：浙江大学徐易尘团队发现乳酸“误装”tRNA，代谢物直接连接能量代谢与蛋白质翻译

细胞如何感知自身的代谢状态，并将这种变化迅速转化为蛋白质合成的调控信号，是细胞生物学中的重要问题。传统观点认为，能量和营养状态主要通过复杂信号网络（如AMPK/mTOR）影响 mRNA 翻译。然而，细胞是否能够利用一个更加直接、更加简洁的分子机制，将代谢产物本身与蛋白质合成过程连接起来，仍缺乏明确答案。

2026年8月17日，浙江大学药学院徐易尘研究员团队联合复旦大学唐惠儒教授团队（王鑫宇为独立第一作者）在 Molecular Cell 在线发表题为 Excess intracellular lactate represses mRNA translation and tumor progression through lactate-tRNA charging 的研究论文。

该研究发现，糖酵解过程中产生的大量乳酸并非仅仅作为代谢终产物被排出细胞外。当细胞内乳酸过度积累时，乳酸可以被AARS1“误装”到tRNA末端，形成乳酰-tRNA（lactyl-tRNA），从而直接干扰翻译延伸。

这一机制将一个代谢物与中心法则中的RNA翻译过程直接连接起来，使乳酸兼具“代谢产物”和“翻译调节信号”的双重身份。研究进一步发现，侵袭性肿瘤通过增强单羧酸转运体（MCT）介导的乳酸外排，主动清除细胞内乳酸，从而规避这一内源性“翻译刹车”；而阻断乳酸外排，则能够重新激活乳酰-tRNA介导的翻译抑制，并限制肿瘤生长。

一、乳酸不只是代谢终产物，还能直接“改写”tRNA

蛋白质合成是细胞最重要、同时也是最耗能的生物合成过程之一。对于快速增殖的肿瘤细胞而言，大量蛋白质持续合成不仅需要充足的氨基酸和核糖体资源，也需要稳定的能量和代谢供给。

因此，一个关键问题是：当偏好高糖酵解代谢的肿瘤细胞大量产生乳酸时，细胞如何协调不断变化的代谢状态与高强度的蛋白质合成？

研究团队首先发现，细胞内乳酸水平升高能够迅速降低整体mRNA翻译水平。进一步结合代谢组学及质谱分析，研究人员观察到，乳酸能够占据在tRNA经典的氨基酰化位点。

正常情况下，tRNA的3’末端通过氨基酰化连接特定氨基酸，随后将氨基酸准确递送至核糖体，用于新生肽链的延伸。AARS1通常负责将丙氨酸装载到相应tRNA上。然而，当乳酸大量积累时，AARS1所产生的中间体可以参与形成乳酰-tRNA。

这一结果具有特殊意义：传统上，tRNA氨基酰化被认为是维持遗传信息准确翻译的高保真过程。氨基酸需要被精准识别并连接到对应tRNA上，而研究发现，一种代谢物可以“挤进”这一原本高度精确的反应体系，并占据tRNA氨基酰化位点。

更重要的是，这种“错误装载”并不是一个没有生物学后果的副产物。乳酰-tRNA虽然能够进入翻译体系，但乳酸分子本身缺乏形成正常肽键所必需的氨基，因此无法像氨基酸一样支持正常的肽链延伸。

换言之，乳酰-tRNA能够到达翻译机器，却无法完成正常的翻译任务。研究人员进一步将纯化获得的乳酰-tRNA直接引入细胞，发现蛋白质合成随即受到抑制，从而证明乳酰-tRNA并非乳酸积累产生的伴随现象，而是介导乳酸抑制翻译的重要功能性分子。

二、乳酸建立了一条极简的“代谢—翻译”反馈通路

这一发现揭示了一种非常简洁的代谢调控模式。当肿瘤细胞处于高糖酵解状态时，葡萄糖被大量转化为乳酸。如果乳酸持续在细胞内积累，就会推动乳酰-tRNA形成，并进一步阻碍翻译延伸。

这种机制最大的特点在于，它并不需要依赖一个复杂的信号转导级联。细胞无需先通过多个激酶、转录因子和下游效应蛋白逐级传递信息，而是可以利用乳酸本身的化学性质和tRNA 酰化反应，将代谢压力直接转换为翻译输出的变化。

文章模式图（图源自Molecular Cell ）

研究团队进一步利用翻译组测序分析发现，乳酸积累能够迅速改变细胞整体蛋白质合成谱，其中部分与核糖体功能相关的蛋白质对这一变化尤为敏感。这提示乳酰-tRNA可能构成一种细胞内源性的“代谢刹车”：当代谢环境不利于维持高水平生物合成时，乳酸积累能够直接降低蛋白质生产速度，从而避免细胞继续进行高能耗的蛋白质合成。

因此，该研究所揭示的并不仅仅是一个新的tRNA修饰，而是提出了一种新的思路：代谢状态可以不经过传统信号通路，而直接通过RNA化学性质的改变调节中心法则。

三、肿瘤如何解除这道“乳酸刹车”？

如果细胞内乳酸持续升高能够抑制蛋白质合成，那么对于高度依赖蛋白质合成的肿瘤细胞而言，这显然构成了一种潜在的生长限制。但现实中的侵袭性肿瘤往往具有旺盛的糖酵解能力，并能够在缺氧环境下保持快速增殖。那么，肿瘤细胞是如何避免被自身产生的大量乳酸“卡住”的？

研究团队发现，答案之一在于乳酸外排。在三阴性乳腺癌模型中，肿瘤细胞通过增强MCT的转运蛋白的活性，将细胞内产生的大量乳酸及时排出，从而降低胞内乳酸水平，减少乳酰-tRNA形成，最终避免翻译延伸受到明显抑制。

也就是说，肿瘤细胞不仅重新编程了糖代谢，还需要进一步解决糖酵解所产生的乳酸“副作用”。因此，乳酸外排并非单纯的“代谢废物清除”过程，而可能是肿瘤细胞维持高水平蛋白质合成的重要适应机制。

四、从乳酰-tRNA出发，重新理解乳酰化反应

研究团队进一步从生化反应机制层面对这一现象进行了分析。

实验发现，AARS1催化形成的乳酰-AMP与经典的丙氨酰-AMP具有不同的反应动力学特征。与正常的丙氨酸装载相比，乳酰基向tRNA转移的过程效率较低。这些没有被及时转移到目标tRNA上的活性中间体，并不一定就此消失，而可能通过酶非依赖的方式参与其他tRNA的乳酰化，从而使乳酰-tRNA的形成范围扩大。

这一发现为理解乳酸相关的RNA修饰提供了新的机制解释。与此同时，多余的乳酰-AMP也可能参与更广泛的底物乳酰化过程。

因此，这项研究不仅解释了乳酸如何进入tRNA翻译体系，也从反应动力学角度为此前观察到的乳酰化现象提供了新的线索。

结语

本研究发现了一种此前未被认识的tRNA乳酰化现象，并揭示乳酸通过形成乳酰-tRNA直接抑制mRNA翻译延伸的机制。

更重要的是，该研究突破了“代谢物通过经典信号通路调控细胞行为”的传统框架，提出代谢物可以直接改变RNA的化学状态，并进一步影响中心法则的执行。

这一发现不仅拓展了tRNA生物学和RNA修饰研究的边界，也为理解肿瘤细胞如何协调异常代谢与持续蛋白质合成提供了新的视角。从某种意义上说，乳酸不再只是糖酵解的“终点”，它还可以成为连接代谢与翻译的一枚分子开关。

参考消息：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.07.026