PNAS：科学家开发出有望治疗肝纤维化等疾病的新型免疫毒素

2021年7月15日 讯 /生物谷BIOON/ --间皮素（Mesothelin，MSLN）在受损伤肝脏和其它器官的组织成纤维细胞中的表达量会增加，MSLN是肝脏、肺脏和肾脏纤维化的常见介导子。长期酗酒和肝炎会损伤肝脏健康并导致肝脏纤维化，即胶原蛋白和疤痕组织的堆积等；近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Immunotherapy-based targeting of MSLN+ activated portal fibroblasts is a strategy for treatment of cholestatic liver fibrosis”的研究报告中，来自加州大学圣地亚哥医学中心等机构的科学家们通过研究开发了一种能阻断肝脏细胞产生胶原蛋白的方法，其或有望未来作为治疗肝脏纤维化的新型疗法。

图片来源：https://www.pnas.org/content/118/29/e2101270118

医学博士Tatiana Kisseleva表示，我们想象，如果能采用免疫毒素来让其杀灭肝脏中产生胶原蛋白的细胞，是否就能间接地治疗肝脏纤维化？如果携带毒性分子的抗体能寻找并且结合细胞，那么细胞就会吃掉“礼物”而死亡。这篇研究报告中，研究人员首次发现证据表明，利用一种特殊的免疫毒素来结合名为间皮素的蛋白质或许就有望治疗肝脏纤维化，间皮素是健康人类机体中很少存在，仅癌细胞和产生胶原蛋白的肝脏细胞（门静脉成纤维细胞）会产生间皮素。

文章中，研究者Kisseleva与Ira Pastan教授合作，后者是间皮素的发现者，其非常擅长利用免疫毒素来靶向作用癌细胞所表达的蛋白，同时Ira Pastan教授还领导进行了多项临床试验，检测新方法治疗卵巢癌、间皮瘤和胰腺癌患者的效果。为了在肝纤维化的背景下检测Pastan所开发的免疫毒素，研究者Kisseleva等人就需要开发一种模型，由于免疫毒素会特异性地识别人类的间皮素，因此传统的肝纤维化小鼠模型或许是行不通的；相反，研究者将来自患者机体中的肝细胞移植到小鼠体内，并利用抗间皮素免疫毒素来治疗小鼠。

正常肝脏组织（左边）不会产生间皮素，而来自原发性硬化性胆管炎患者机体的肝脏组织（右边）则会产生间皮素，间皮素是肝纤维化的标志物，而且也是治疗肝脏疾病新型疗法的潜在靶点。

图片来源：UC San Diego Health Sciences

结果表明，与未治疗的小鼠相比，60%-100%的产生人类间皮素的细胞都能被免疫毒素所杀灭，同时也会减少细胞胶原蛋白的产生和沉积。目前治疗肝纤维化的方法非常有限，据NIH数据显示，减肥是目前唯一一种减少与非酒精性脂肪肝相关肝纤维化的方法，而酒精性脂肪肝则通常利用皮质类固醇来治疗，但其并非特别有效。早期的肝脏移植也是唯一被证实的治疗方法，但其只在选定的医疗中心为有限数量的病人提供。

研究者Kisseleva表示，如今我们想知道是否相同的策略能应用于其它器官的研究中？让我们不可思议的是，同样的细胞似乎会对肺脏和肾脏的纤维化负责，这一点让研究者非常兴奋，因为研究者Pasten进行的癌症临床试验结果表明，抗间皮素免疫毒素在人类机体中是非常安全的，这或许会加速其在其它领域的研究和应用。综上，本文研究结果表明，基于抗间皮素的疗法或能作为一种有效的策略来治疗实质性的器官纤维化等疾病。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Takahiro Nishio, Yukinori Koyama, Xiao Liu, et al. Immunotherapy-based targeting of MSLN+ activated portal fibroblasts is a strategy for treatment of cholestatic liver fibrosis,PNAS (2021) doi:10.1073/pnas.2101270118