Mol Cell：揭示机体免疫系统利用两步法机制来抵御HIV-1感染的新型分子机制

HIV-1因其能躲避宿主机体免疫系统的攻击而闻名。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Recognition of HIV-1 capsid by PQBP1 licenses an innate immune sensing of nascent HIV-1 DNA”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究揭示了机体先天性免疫系统检测HIV-1的分子机制（即使当病毒量较少时），先天性免疫系统是机体抵御外来入侵者的第一道防线。

揭示机体免疫系统利用两步法机制来抵御HIV-1感染的新型分子机制。

图片来源：Molecular Cell (2022). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.06.010

研究者表示，当暴露于HIV-1时，两步分子策略会促使机体先天性免疫反应开始发挥作用，这一研究发现或有望影响HIV疗法和疫苗的开发，并能重新理解机体先天性免疫反应是如何参与到其它疾病发生过程中的，比如诸如阿尔兹海默病的神经变性疾病等。研究者Sumit Chanda博士说道，本文研究描述了机体免疫系统是如何识别一种非常隐蔽的病毒，随后激活导致机体免疫激活的下游级联反应，从治疗性潜力的角度来看，这些研究发现或为模拟机体免疫反应的疫苗和佐剂开辟了新的途径，并未有效预防HIV感染提供了更多的解决方案。

先天性免疫系统会在适应性免疫系统之前被激活，后者是机体的第二道防线，其涉及多种专门的功能，比如产生抗体等，先天性免疫系统的一个主要职责就是识别自我和外来病原体（比如细菌和病毒等），环状GMP-AMP合成酶（cGAS）是先天性免疫系统中重要的信号蛋白，其能感知细胞中漂浮的DNA，如果cGAS检测到了外来病原体的存在，其就会激活分子途径来抵御入侵者。然而，由于HIV-1是一种RNA病毒，其会产生微量的DNA，实际上，科学家们目前并不理解cGAS以及先天性免疫系统如何对其进行监测以及如何将其与机体自身的DNA进行区分的。

这篇研究报告中，研究人员发现，先天性免疫系统需要两步安全检查来激活抵御HIV-1的能力，第一步主要涉及一种名为PQBP1（polyglutamine binding protein 1，多聚谷氨酰胺结合蛋白1）的必要蛋白，其能在HIV-1进入细胞后开始复制之前就识别出病毒的外壳，随后PQBP1就会包裹并装饰病毒，并作为一种警惕信号来召唤cGAS，一旦病毒外壳开始分解，cGAS就会激活额外的免疫相关通路来抵御病毒。最初研究人员惊讶地发现能帮助先天性免疫激活来抵御HIV-1的两个关键步骤，因为大多数其他DNA编码的病毒仅会在一个步骤中激活cGAS，这是一种类似于使用双因子认证技术的概念，比如要求用户输入密码，随后回复确认邮件。

图片来源：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00555-X

这种两步法机制或能为科学家们开发新型疫苗策略提供思路，其能在病毒在宿主细胞内开始复制之前，在PQBP1对分子进行装饰之后开始宿主机体的免疫级联反应。研究者Sunnie Yoh认为，尽管适应性免疫系统一直是HIV研究和疫苗开发的重点，但本文研究清楚地揭示了先天性免疫反应在检测病毒上所扮演的关键角色，在调节这个两步过程的窗口中，或许研究人员有望开发出抵御HIV-1的新型佐剂疫苗策略，即在PQBP1装饰病毒衣壳后，病毒将其自身整合到宿主基因组并开始复制之前。

最后，研究者表示，通过揭示机体先天性免疫系统的作用原理，相关研究结果或能阐明集体如何对其它自身免疫性疾病或神经变性炎性疾病产生反应，比如PQBP1已经被证明能与tau蛋白相互作用并激活相同的炎性cGAS通路，后期研究人员还将进一步深入研究调查机体先天性免疫系统如何参与疾病的发生和进展，以及其如何区分“自我”与外来的病原体。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Sunnie M. Yoh，João I. Mamede，Derrick Lau, et al.Recognition of HIV-1 Capsid Licenses Innate Immune Response to Viral Infection, Molecular Cell (2022). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.06.010