Nat Commun：揭示人类肠道菌群抵抗霍乱弧菌定植机制

2021年10月10日讯/生物谷BIOON/---霍乱仍然是一个巨大的公共卫生问题。在过去的200年里，这种急性腹泻疾病已经发生了七次大流行。根据世界卫生组织（WHO）的数据，霍乱每年仍然造成多达14.3万人死亡，并感染多达400万人，大部分在贫穷或不发达国家。

霍乱是由霍乱弧菌（Vibrio cholerae）引起的，霍乱弧菌是一种水传播的病原体，当饮用受污染的水时感染人类肠道。在摄入后，霍乱弧菌开始在肠道内表面定植，并在上皮细胞上释放一种毒素。该毒素破坏了整个肠道壁的离子平衡，导致排泄出水样腹泻。严重的霍乱可导致因严重脱水而死亡。

但这并不是霍乱弧菌的全部作用。2015年，瑞士洛桑联邦理工学院的Melanie Blokesch教授领导的一个研究团队发表了一篇开创性的论文，显示这种细菌在其环境栖息地中生长时，使用一种带有弹簧的长矛来刺伤邻近的细菌并窃取它们的DNA（Science, 2015, doi:10.1126/science.1260064）。这种称为“VI型分泌系统（type VI secretion system, T6SS）”的分子长矛此前已被描述为服务于细菌间的竞争。Blokesch说，“在世界霍乱流行地区饮用受污染的水，预计会含有可进行竞争的具有T6SS活性的霍乱弧菌。”

以前的研究已表明，肠道病原体需要与肠道微生物组中的细菌相互作用，以便在这种环境中站稳脚跟。它们使用各种策略来做到这一点，从争夺营养物到全面的细菌间战争。一些研究已表明，肠道病原体利用它们的T6SS长矛来清除肠道壁龛（intestinal niche），从而促进它们自己的定居。

但是研究霍乱弧菌如何与肠道微生物组相互作用是很困难的。通常情况下，科学家们会建立一种标准化的成年动物模型，但是众所周知的是，相比于人类相比，霍乱弧菌在成年动物中的定植效果相对较差。这意味着科学家们不得不求助于幼小的动物，但是这些幼小的动物缺乏成熟的肠道微生物组，而霍乱弧菌一旦开始在肠道定植，就会与之相互作用。

与此同时，许多研究已表明，抵抗霍乱弧菌和其他传染性细菌的定植在很大程度上取决于肠道中所谓的“共生”微生物。共生微生物，特别是人类肠道中的微生物，在与霍乱弧菌的相互作用方面还没有得到较多研究。

肠道抵抗力

在一项新的研究中，Blokesch团队如今研究了霍乱弧菌与人类肠道微生物群中的细菌的相互作用方式。他们研究了来自人类志愿者的少量共生菌，其中包括几个细菌物种，如大肠杆菌、阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）和多种克雷伯氏菌分离株。相关研究结果于2021年10月1日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Human commensal gut Proteobacteria withstand type VI secretion attacks through immunity protein-independent mechanisms”。

他们的研究结果显示，尽管在T6SS介导的霍乱弧菌攻击后，有几种肠道细菌被耗尽，但有一个重要的肠道细菌亚群可以抵抗它。具体来说，一些克雷伯氏菌的肠道细菌物种用一种多糖荚膜（polysaccharide capsule）来抵御霍乱弧菌的T6SS攻击。

鉴于它是一种高效的杀伤性长矛，像霍乱弧菌这样使用T6SS的细菌也有办法保护自己以避免自我中毒。为了做到这一点，使用T6SS的细菌会产生特定的免疫蛋白，阻止T6SS的毒性作用。

但是这项新的研究发现，人类肠道微生物群的一些成员在不采取免疫蛋白路线的情况下保护自己免受T6SS攻击。具体来说，该研究显示，阴沟肠杆菌本身是一种机会致病菌，它的反击方式是先用自己优越的T6SS武器杀死霍乱弧菌。

I组多糖荚膜保护克雷伯氏菌免受霍乱弧菌T6SS的攻击，图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-26041-0。

Blokesch说，“这项研究使我们对肠道微生物群中的细菌群落行为以及对抗T6SS中毒的防御方法如何可能有助于细菌种群自我防御入侵的病原体有了一些新的了解。”但她也强调，这项研究是在体外进行的，这意味着如果我们要获得更全面的了解，还需要进行更多的研究。

这些作者总结道，“然而，我们的研究可以作为一个起点，合理设计抵挡T6SS的益生菌菌株来恢复有缺陷的定植屏障（colonization barrier）或者提高定植屏障的效率。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nicolas Flaugnatti et al. Human commensal gut Proteobacteria withstand type VI secretion attacks through immunity protein-independent mechanisms. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-26041-0.