Science：新的植入物有望彻底改变艾滋病毒预防的“游戏规则”
来源：本站原创 2019-08-28 08:50
2019年8月28日讯 /生物谷BIOON /——没有感染艾滋病毒的人可以每天服用一粒药片来防止自己感染病毒，这是一种被证明有效的策略，称为接触前预防(pre-exposure prophylaxis， PrEP)。但是，许多开始准备的人并没有坚持下去，或者只是间歇性地服用药物，这削弱了它的有效性。最近，在墨西哥城举行的国际艾滋病大会上，制药巨头默克公司(Merck & Co.)报告了一种
2019年8月28日讯 /生物谷BIOON /——没有感染艾滋病毒的人可以每天服用一粒药片来防止自己感染病毒，这是一种被证明有效的策略，称为接触前预防(pre-exposure prophylaxis， PrEP)。但是，许多开始准备的人并没有坚持下去，或者只是间歇性地服用药物，这削弱了它的有效性。最近，在墨西哥城举行的国际艾滋病大会上，制药巨头默克公司(Merck & Co.)报告了一种潜在的解决方案：一种试验性抗逆转录病毒(antiretroviral，ARV)药物的缓释植入物，这种药物的设计目的是使其在体内长期存在。该组合有望提供1年或更长时间的有效艾滋病毒防护，远远超过目前市场上的任何抗逆转录病毒药物。这是正在推进的几个新的ARV策略之一，为治疗或预防艾滋病毒提供了潜在的更简单的选择，如果得到广泛应用，可能会改变艾滋病流行的进程。
位于马里兰州贝塞斯达的美国国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci说："一年的植入物具有巨大的潜力。"默克公司的研究只包括12个人，但是Fauci表示，如果这种植入物在大规模研究中被证明是安全有效的--它可能会失败，就像许多有前途的实验药物一样--"这可能是一个改变游戏规则的进步。"
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为了开发一种不需要每日服用药物的预防方案，默克公司测试了该公司的化合物MK-8591（islatravir）的两种剂量的预防效果。该公司在缓释植入物中包装了MK-8591，它可以抑制艾滋病毒复制所需的一种酶，就像用于避孕的植入物一样。在这项研究中，研究人员将植入物植入没有感染艾滋病病毒的人的皮肤下，这些植入物在被移除前12周释放出这种化合物。四周后，研究人员测量了参与者血液中的MK-8591水平。在接受更高剂量的六名患者中，水平仍然很高，研究人员预测植入物可以在12到16个月内阻止感染。研究人员在会议上报告说，目前没有出现任何安全问题。
Fauci说，一种长效的植入物可以缓慢地产生有效的抗逆转录病毒病毒，这可能是仅次于艾滋病毒疫苗的最佳选择。25年来，研究人员一直在追求这一目标，但没有取得成功。"这是一种为期一年的高效疫苗，" Fauci说。"如果我们有这么有效的疫苗--真的太令人兴奋了。"
默克公司于2012年从以生产酱油闻名的日本公司Yamasa手中收购了MK-8591。宾夕法尼亚州上格威内德默克公司(Merck)的副总裁、该公司传染病部门负责人George Hanna说，这种化合物一旦被植入物释放出来，就会在血液中持续异常长的时间，部分原因是它含有一个氟原子，可以帮助它抵抗降解。今年9月，默克公司(Merck)计划启动一项250人参与的预防研究，该研究针对的是一种每月一次的药片配方。
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尽管MK-8591可以单独使用以预防艾滋病毒感染--一项在猴子身上进行、发表在6月8日出版的《Journal of Infectious Diseases》上的研究表明已经感染了艾滋病毒的人必须结合其他药物以防止耐药性的出现。默克公司在24周内对121名艾滋病病毒感染者进行了MK-8591与另外两种抗逆转录病毒药物的配对试验。Hanna说，实验药物组合证明是安全的，与批准的三种药物治疗方案一样有效，即使在极低剂量的MK-8591下也是如此。然后他们把研究中所有完全抑制了HIV的人都换成MK-8591，再加上另外两种药物中的一种。在接下来的24周内，这两种药物的组合有效地抑制了艾滋病毒，就像使用三种药物方案作为比较物一样。Hanna说，默克公司目前正在寻找其他长效药物，以药片形式与MK-8591配合使用，创造一种不经常给药的口服疗法。
一种长效ARV治疗策略已在大型临床试验中取得良好效果。今年4月，美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)对实验药物cabotegravir和已获批准的利匹韦林进行了所谓的"优先审查"，这意味着该药物可能在今年年底上市。联合用药也在作为一种预防措施进行测试，但这些试验还没有进行到那么远。
这两种药物由总部位于伦敦的合资企业ViiV healthcare生产，由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、辉瑞(Pfizer)和盐诺吉(shionogi)三家制药公司组成。"对于讨厌服用药片或不能在一起或担心耻辱和不想服用药片的人而，每月一次可能更容易，"西雅图华盛顿大学医学院传染病专家Ann Collier说道。"很明显，我们需要替代口服疗法。"
但是，一项针对有"不遵守"抗逆转录病毒药物史的患者每月注射cabotegravir和利匹韦林的全国性研究进展并不像Collier预期的那么顺利。"最需要它的人也是最具挑战性的，" Collier说。"他们不会去赴约。"Collier和美国其他许多临床医生治疗的一些艾滋病毒感染者的生活中出现的问题包括贫困、无家可归、滥用药物、歧视和精神疾病。
Collier与华盛顿大学专攻纳米技术的药理学家Rodney Ho合作，在过去十年里一直在开发已经上市的长效抗逆转录病毒药物。他们已经开发出一种设计成用户友好的皮下注射的配方，比肌肉注射更容易给药。"人们可以在家里做，就像糖尿病患者一样，"Collier说。"这可能不那么繁重。"Collier希望在几个月内进行临床试验。
但ViiV注射剂是唯一可能很快上市的长效抗逆转录病毒药物；默克的新化合物还必须通过大规模的疗效试验。ViiV全球研究和医疗战略主管Kimberly Smith表示："我们认为，我们至少领先竞争对手3年。"
减少服用治疗HIV的药物可能很快也会成为一种选择。法国国家艾滋病毒/艾滋病机构(national HIV/AIDS agency)也在墨西哥城开展了一项研究，招募了600多人，他们通过服用各种标准的ARV三种药物方案，完全抑制了血液中的艾滋病毒水平。一半的参与者继续每天服药，而另一半则每周只服药4天。16个月后，两组中95%以上的人仍然控制着自己的感染。这可以减轻治疗的负担，降低治疗费用，降低毒性。
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另一项在墨西哥城会议上提出的药物简化研究发现，度鲁特韦和3tc的两种药物组合在96周内"不比"标准的三种药物鸡尾酒"差"多少。现在，许多HIV感染者每天服用一粒药，同时服用三种药物，因此，将两种药物而不是三种药物联合使用的主要好处是，潜在的副作用更少。艾滋病毒可能会更快地对两种药物产生耐药性，但研究中没有一种药物出现耐药性。"从哲学上讲，这是个好主意，但我有点怀疑，" Collier说。她指出，从三种抗逆转录病毒药物到两种的其他尝试都没有成功。
Smith说，两种药物治疗方案的最终好处是减少了长期接触不必要的抗逆转录病毒的毒性，这一好处可能需要数年才能看到。"这正在改变三药疗法的模式，" Smith说。"我们认为，随着时间的推移，人们会跟上潮流，并对它越来越感兴趣。"（生物谷Bioon.com）
参考资料：
【1】Jon Cohen. New implant could be 'game changing' for HIV prevention. Science. 2019. DOI ：10.1126/science.aay8520
【2】Martin Markowitz et al. Once-Weekly Oral Dosing of MK-8591 Protects Male Rhesus Macaques From Intrarectal Challenge With SHIV109CP3. The Journal of Infectious Diseases， jiz271， https：//doi.org/10.1093/infdis/jiz271
【3】Jon Cohen. Monthly shots may replace daily anti-HIV pills. Science 24 Aug 2018： Vol. 361， Issue 6404， pp. 740 DOI： 10.1126/science.361.6404.740
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