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Nature子刊:揭示肝星状细胞外泌己糖激酶HK1加速肝癌进程新机制

来源:中国生物技术网 2022-10-12 17:31

该研究阐明了一个未见报道的肝纤维化促进肝癌进程的新机制,并筛选到具有潜力的小分子化合物PDNPA,通过阻断HSCs中HK1外泌抑制肝癌进程。

厦门大学生命科学学院吴乔课题组课题组在 Nature Metabolism 期刊发表了题为:HK1 from hepatic stellate cell-derived extracellular vesicles promotes progression of hepatocellular carcinoma 的研究论文。

该研究阐明了肝脏纤维化过程中,TGF-β诱导肝星状细胞(HSCs)中己糖激酶HK1的棕榈酰化修饰,促进HK1通过细胞外囊泡外泌,而肝癌细胞则劫持纤维化HSCs来源的胞外囊泡HK1来增强自身糖酵解能力从而促进肝癌细胞增殖;此外,研究发现小分子化合物PDNPA通过靶向核受体Nur77阻断TGF-β诱导的HK1外泌,进而抑制肝癌进程,揭示PDNPA抑制HK1外泌的新功能。

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研究团队分别提取静息状态和激活状态的HSCs胞外囊泡,通过蛋白质定量质谱分析,寻找囊泡中潜在的促癌蛋白。通过比对分析HSCs激活前后外泌蛋白图谱的变化,发现HSCs激活后,代谢通路相关蛋白己糖激酶HK1是其中变化最明显的蛋白之一。进一步研究发现,在肝脏纤维化过程中,促纤维化细胞因子TGF-β通过诱导HK1的棕榈酰化促进其由线粒体转运至细胞质膜,通过TSG101依赖的方式被分选进入lEVs(large EVs)进而外泌。HK1棕榈酰化过程与TGF-β下调去棕榈酰化酶ABHD17B的表达密切相关。

通过分析临床肝癌单细胞数据及CCLE数据库,研究者发现肝癌细胞低表达甚至不表达HK1。然而,肝癌细胞通过劫持HSCs外泌的lEV HK1来提高自身的HK1水平,进而提高肝癌细胞内糖酵解水平来促进肿瘤增殖。研究者进一步通过系列小鼠模型,包括肝原位移植瘤模型、肝癌细胞肺转移模型和DEN/CCl4-或HFD/STZ-诱导的原发肝癌模型,在小鼠体内验证了HSCs来源的lEV HK1促进肝癌进程。

核受体Nur77被报道可以抑制TGF-β诱导的纤维化过程。在该研究中,研究者进一步发现Nur77可转录激活ABHD17B基因的表达水平,进而抑制HK1的棕榈酰化修饰和外泌。然而,在纤维化过程中,TGF-β诱导HSCs中蛋白激酶Akt磷酸化Nur77导致其降解,从而丧失调控去棕榈酰化酶ABHD17B表达的能力。

基于此,阻断Nur77和Akt结合则可能避免Nur77降解,保证Nur77通过ABHD17B抑制HK1外泌。通过筛选,研究者从实验室构建的靶向Nur77化合物库中发现小分子化合物PDNPA可以结合在Nur77配体结合域,由此形成空间位阻阻断Akt结合到Nur77配体结合域,从而大大提高Nur77表达水平,抑制纤维化过程中HK1的外泌。在HSCs内特异性敲除Nur77的转基因小鼠进一步验证了化合物PDNPA通过靶向Nur77抑制肝癌发生发展的新通路。

综上所述,该研究阐明了一个未见报道的肝纤维化促进肝癌进程的新机制,并筛选到具有潜力的小分子化合物PDNPA,通过阻断HSCs中HK1外泌抑制肝癌进程。

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代谢重编程是肿瘤重要特征之一,肿瘤细胞通过重塑自身代谢以满足快速增殖的物质和能量需求。HKs家族蛋白被发现在肝细胞和肝癌细胞中差异表达。肝癌细胞通常表达葡萄糖高亲和力的HK2亚型,被认为是潜在的肝癌治疗靶点。而葡萄糖亲和力最高的HK1亚型4在肝癌细胞中几乎不发生转录,其功能在肝癌中长期被忽视。该研究发现肝癌细胞可以劫持HSCs外泌的HK1,这不仅可以加强肿瘤细胞的糖酵解水平,还可以在低葡萄糖浓度条件下保证肿瘤细胞对葡萄糖的利用,以适应肝癌发展进程中肿瘤组织内营养不足的情况。尽管HK2被认为是治疗HK1-HK2+肿瘤类型的理想靶点,该研究提示联合靶向肿瘤自身的HK2和HSCs来源的胞外囊泡HK1将是更为理想的肝癌治疗策略。

 

恶性增殖的肝癌细胞像古代行军的队伍(左)需要大量物资供给。激活的肝星状细胞像后勤运输者(右)为肝癌细胞提供物资支援。化合物PDNPA可以阻断肝星状细胞向肝癌细胞运送物资进而抑制肝癌进程(右上)。

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