Nat Neurosci：阿尔茨海默病新希望！科学家成功将“风险基因”切换为“保护基因”

全球超 5500 万阿尔茨海默病患者正面临记忆被逐步吞噬的困境，在中国，这一数字已突破 1000 万，且随老龄化持续攀升。这种疾病不仅剥夺患者的尊严与回忆，更给家庭和社会带来沉重负担。而科学界早已发现一组关键基因密码：携带 APOE4 基因的人，晚发型阿尔茨海默病风险极高；而罕见携带 APOE2 基因的人，患病风险竟降低约 99%。这巨大的风险差异，既暗藏着疾病的 “诅咒”，也预示着破解的希望。

近日，美国肯塔基大学等机构的科学家在《Nature Neuroscience》发表的研究，成功打造出划时代的基因工程小鼠模型 APOE4s2，实现了阿尔茨海默病风险基因的 “一键切换”。

这个巧妙的设计如同给基因装了 “热更新” 功能：小鼠初始状态表达人类高风险基因 APOE4，处于 “易感模式”；当注射药物他莫昔芬激活 “开关” 后，APOE4 会被原位替换为保护性基因 APOE2，系统直接升级为 “防护模式”。这是首次在活体生物体内实现阿尔茨海默病风险基因的精准替换，为疾病治疗开辟了全新路径。

基因 “开关” 启动后，一系列积极变化在小鼠体内悄然发生。基因表达和蛋白质组学分析证实，切换后小鼠停止合成 E4 蛋白，转而高效产生保护性 E2 蛋白。全身性的等位基因切换让小鼠的代谢特征，与携带双份 APOE2 保护基因的人类高度相似，大脑脂质组和单细胞转录组发生显著有益改变，其中星形胶质细胞的变化最为突出——作为大脑中负责代谢调节、神经元支持和免疫炎症反应的关键细胞，其功能改善为后续病理逆转奠定了基础。

更令人振奋的是疾病模型中的 “逆袭” 表现。研究人员将 APOE4s2 小鼠与经典的 5xFAD 阿尔茨海默病模型鼠（大脑会大量产生致病淀粉样斑块）杂交，仅在星形胶质细胞中启动 APOE4 向 APOE2 的切换。结果显示，小鼠的认知能力显著提升，在记忆任务中表现更优；大脑中的淀粉样斑块大量减少，神经胶质增生（炎症反应）水平降低，斑块周围聚集的载脂蛋白 E 也明显减少。这一发现首次证实，即便疾病已出现病理特征，短期内将 APOE4 切换为 APOE2，依然能广泛改善大脑基因活动和脂质代谢，同时减轻多种阿尔茨海默病相关病理损伤。

这项研究的核心亮点，是锁定了星形胶质细胞这一关键 “战场”。研究表明，无需改变全身所有细胞的基因，仅针对大脑中星形胶质细胞进行精准的 APOE 基因替换，就能获得显著疗效。这一发现大幅降低了未来基因编辑疗法的复杂性和潜在风险，为临床转化指明了清晰方向——精准靶向特定脑细胞，而非全身基因改造，让治疗更安全可行。

APOE“基因切换小鼠”高效实现从表达ApoE4向ApoE2的转变

不过，从动物实验到人类应用，仍有漫长的路要走。安全性是首要挑战，如何在人类大脑中安全可控地实现基因切换或编辑，避免脱靶效应，需要长期严格验证；干预时机的选择也至关重要，研究提示 “短期切换” 有效，但对于已出现明显症状的患者，干预效果仍需进一步探索；此外，当前的 APOE4s2 是研究工具，未来真正的治疗需开发出能将人体内 APOE4 基因永久修正为 APOE2 的体内基因编辑疗法。

尽管挑战重重，这项研究仍像一盏探照灯，照亮了阿尔茨海默病治疗的新路径。它证明，APOE4 并非不可改变的宿命，通过前沿生物技术，我们有望改写疾病的基因剧本。或许在不久的将来，阿尔茨海默病不再是记忆的 “橡皮擦”，而是能通过基因干预逆转的可防可控疾病，让千万患者重获记忆与尊严。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Golden, L.R., Siano, D.S., Stephens, I.O. et al. APOE4 to APOE2 allelic switching in mice improves Alzheimer’s disease-related metabolic signatures, neuropathology and cognition. Nat Neurosci (2025). doi：10.1038/s41593-025-02094-y