2021年4月2日Science期刊精华

2021年4月4日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年4月2日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：新研究揭示纹状体多巴胺升高可导致幻觉
doi:10.1126/science.abf4740; doi:10.1126/science.abh1310

精神分裂症等精神疾病（psychotic disorder）给人类、社会和经济带来巨大负担。过去几十年来，由于科学家们对潜在神经生物学的理解 仍然停滞不前，精神疾病的预后并没有取得实质性的改善。事实上，幻觉的主观性是精神疾病的一种定义性症状，这为在人类中的严格研究 和转化为临床前动物模型带来了持久的挑战。

在一项新的研究中，来自美国冷泉港实验室和华盛顿大学医学院的研究人员开发出一种跨物种的计算精神疾病方法，从而直接将人类和啮齿 类动物的行为联系起来，并利用这种方法研究小鼠幻觉样知觉（hallucination-like perception）的神经基础。相关研究结果发表在2021 年4月2日的Science期刊上，论文标题为“Striatal dopamine mediates hallucination-like perception in mice”。

他们设计了一种计算模型，用于解释当先前的期望大于感觉证据时，幻觉样知觉的出现是错误的知觉推断的结果。这种模型阐明了幻觉样知 觉是如何从两种不同类型的期望的波动中产生的：奖赏期望（reward expectation）和知觉期望（perceptual expectation）。在小鼠中， 腹侧纹状体中的多巴胺波动反映了奖赏期望，而在纹状体尾部中的多巴胺波动反映了知觉期望。他们利用光遗传学手段增加了纹状体尾部中 的多巴胺，观察到多巴胺的增加引起了幻觉样知觉。这种影响可通过给送氟哌啶醇（haloperidol, 一种阻断D2多巴胺受体的抗精神疾病药 物）来拯救。

2.Science：间歇性“休整”通过表观遗传学重塑过程恢复CAR-T细胞功能
doi:10.1126/science.aba1786; doi:10.1126/science.abh0583

嵌合抗原受体T细胞疗法（简称 “CAR-T”）正越来越多地被应用于肿瘤患者的治疗。 CAR-T细胞疗法在血液系统癌症患者中显示出令人鼓舞 的结果，但其抗癌活性可能受到CAR-T细胞功能有效性的限制。 在最近一项研究中，来自斯坦福大学医学院的Crystal L. Mackall教授课题 组表征了连续活动引起的CAR-T细胞衰竭相关的表型和表观基因组变化，以及短暂休息对于恢复其功能的有益作用。作者测试了不同类型的“ 间歇性休息”处理，例如使用药物dasatinib暂时抑制T细胞活性，这有助于防止CAR-T细胞衰竭并能够有效改善小鼠模型中的CAR-T细胞抗肿 瘤活性。相关结果发表在最近的《Science》杂志上。

首先，作者发现CAR-T细胞在持续刺激状态下离体扩增后，会进一步表现出“衰竭”相关的表型，转录和表观遗传学标志，而CAR-T细胞在 dasatinib诱导“休整”之后则会出现“记忆”细胞相关特征，其在被过继转移到带有肿瘤移植物的小鼠体内后中同样表现出记忆样表型以及更 为优异的抗肿瘤活性。

此外，作者通过诱导“衰竭”的CAR-T细胞间歇性静息，它们的命运从衰竭转移到记忆样状态。在已经具有“衰竭”特征的CAR-T细胞中，静息诱 导仅4天就使其表型逆转，并诱导转录重编程和整体表观遗传重塑。此外，“衰竭”的CAR-T细胞经过休息后，其抗肿瘤活性得到充分地恢复， 功能恢复的程度与休息的时间长短有关，并且与疲惫相关的转录因子TOX的表达减少和记忆相关的转录因子LEF1和TCF1的表达增加有关。

之后，作者发现CAR-T细胞功能的恢复取决于组蛋白甲基转移酶EZH2的活性，这与表观遗传重塑的现象相符。通过使用小鼠肿瘤移植模型， 作者发现：与对照CAR-T细胞相比，通过CAR表达的振荡或dasatinib在体内进行诱导间歇性“休整”的CAR-T细胞表现出更好的抗肿瘤能力和更 高的存活率。单细胞分析表明，单次dasatinib刺激足以诱导“衰竭”的肿瘤浸润性CAR-T细胞产生记忆表型并增强其抗肿瘤功能。

3.Science：一项里程碑式研究分析了64个人类基因组的测序结果 有望更好地理解人类遗传多样性！
doi:10.1126/science.abf7117

近日，一篇发表在国际杂志Science上的研究报告中，来自马里兰大学医学院等机构的科学家们详细介绍了64个人类全基因组测序的结果， 这一参考数据包括来自全球各地的人群，能够更好地反映人类物种的遗传多样性，除了其它应用外，这项研究也能促进科学家们对人类疾病 有遗传倾向的特定人群进行研究，并发现更为复杂的遗传突变形式。

这篇研究报告中，研究人员公布了一个全新且更为全面的参考数据集，该数据集是研究人员利用先进的测序和绘图技术进行组合所获得的， 新型参考数据集能够反映64个组装的人类基因组，并代表了全球25个不同的人类群体。更重要的是，每个基因组都是在没有第一个人类基因 组组合的指导下进行组装的，因此，新型数据集能够帮助科学家们更好地捕捉不同人类群体的遗传差异。

研究者Scott Devine博士说道，如今我们已经进入到了基因组学的新时代，整个人类基因组都能通过让人兴奋的新技术进行测序，并能提供 大量且更加准确的DNA碱基信息；这就能够使得研究人员能够研究此前无法进行研究且与人类特性和疾病相关的基因组区域。这项具有里程 碑意义的最新研究结果表明，研究人员在理解遗传驱动的人类健康状况上又向前迈进了一步，而这些研究进展也将有望理解人类基因组突变 对其健康所产生的潜在影响。

4.Science:人工设计抗体分子的组装与模块化
doi:10.1126/science.abd9994

抗体分子目前被广泛用于临床治疗和科学研究，因为它们可以特异性地针对不同靶标。 通过将抗单个抗体分子聚集装配，往往能够起到提 高结合功效的效果。在最近一项研究中，来自华盛顿大学的David Baker教授课题组设计了一种新型的抗体“纳米笼子”，该纳米笼由两个部 分组成：一个是结合抗体的同源寡聚蛋白，另一个是抗体分子本身。 通过精确计算设计出的蛋白质可以驱动抗体分子在纳米笼的组装，从 而起到控制抗体对称性和多价性。 功能学研究结果显示，该纳米笼结构针对SARS-CoV-2刺突蛋白具有更强的结合能力，其对假病毒的中和 能力也得到了试验证明。相关结果发表在《Science》杂志上。

首先，抗体纳米笼（AbC）的设计是通过螺旋间隔域将抗体恒定域结合模块与环状寡聚体刚性融合，从而使二聚抗体和环状寡聚体的对称轴 处于产生不同二面体或多面体（例如，四面体，八面体或二十面体）体系结构。之后，研究者们对连接的构建基块之间的连接区域进行了优 化，以折叠成设计的结构，之后将其编码设计的合成基因在细菌中表达。在48种结构特征设计中，有8个组件与设计模型匹配。成功的设计 包括D2二面体（三种设计），T32四面体（两种设计），O42八面体（一种设计）和I52二十面体（两种设计）架构；它们分别包含2、6、12 或30种抗体。

进一步，作者调查了抗体纳米笼结构对细胞信号传导的影响。研究发现，由靶向死亡受体的抗体分子组装形成的AbC能够诱导肿瘤细胞凋亡 ，而该过程不受可溶性抗体或天然配体影响。除此之外，作者还发现受体细胞中血管生成素途径信号，CD40信号传导和T细胞增殖信号均得 到显著增强。AbC的形成还提高了其对SARS-CoV-2假病毒的体外中和作用。

5.Science解读！科学家揭示负责细胞中基因表达的特殊复合体的3D结构！
doi:10.1126/science.abg3074

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Structure of the human Mediator-bound transcription pre-initiation complex”的研究报 告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究首次在人类细胞内部观察到了负责调节基因表达的多个亚单位机器。

研究者表示，称之为Med-PIC（介导子所结合的转录前起始复合物，Mediator-bound pre-initiation complex）的复合体是决定哪些基因被 激活以及哪些基因被抑制的关键决定子，介导子有助于将复合体的其余部分（RNA聚合酶II和一般的转录因子）定位在细胞想要转录的基因 起始位置。随后研究人员使用低温电镜技术（cryo-EM）以高分辨率对这种复合体进行可视化分析，这就能够帮助更深入地理解这种复合体 发挥作用的分子机制，由于这种复合体在多种人类疾病发生过程中扮演关键角色，因此理解其结构组成对于开发有效治疗这些疾病的疗法至 关重要，这些疾病包括癌症、神经变性疾病、HIV和代谢性疾病等。

研究者Yuan He表示，在基因表达的背景下，这种“机器”对于现代分子生物学的每一个分支都是非常基本的，以3D方式可视化其结构或能帮 助我们回答基本的生物学问题，比如DNA是如何转录为RNA的。对其结构进行观察或能帮助研究者理解其工作的机制，这就好像拆开一个普通 的家用电器一样，看看所有东西是如何组合在一起的，如今研究人员能够理解复合体中的蛋白质是如何结合在一起并发挥功能的。这项研究 中，研究人员首次以3D的方式观察到了人类细胞中的介导子（Mediator）复合体的结构。

6.Science：农药的毒性会转移到植物和无脊椎动物身上
doi:10.1126/science.abe1148

1962年，Rachel Carson的《寂静的春天》一书出版，世界被迫注意到农药对野生动物的意外影响。此后，人们认为农药的使用量减少了， 农药的种类也发生了变化。Schulz等人研究了过去25年使用的农药的种类、数量和毒性。他们发现，尽管施用的总量在减少，对脊椎动物的 影响也在减少，但毒性，特别是对昆虫和水生无脊椎动物的毒性却大幅增加。

7.Science：濒危海洋生物多样性面临着广泛、扩大和加剧的人类影响
doi:10.1126/science.abe6731

人类活动对海洋环境的影响越来越大，但鉴于海洋环境系统的广泛性，了解其影响程度和影响方式是一个极大的挑战。O'Hara等人在13年的 时间里研究了人类对1000多种海洋物种造成的一系列压力因素。他们发现，物种在其活动范围的一半以上正经历着不断增加的压力，一些物 种在其活动范围内受到影响的比例甚至更高。捕鱼的影响最大，但其他压力因素，如气候变化，也很重要，而且还在增加。

8.Science：内嗅皮层和齿状回神经元组合之间的伽玛节律通信
doi:10.1126/science.abf3119

伽马频率振荡被认为是大脑区域间通信的一种生理机制。然而，直到现在，所有的支持数据都是相关的，因此是间接的。Fernández-Ruiz等 人研究了学习过程中和选择性扰动伽马频率放电时间后，内嗅皮层（entorhinal cortex）和海马体齿状回（hippocampal dentate gyrus） 之间的伽马频率活动和放电耦合。他们观察到了内嗅皮层-海马回路的整合性神经元、伽马频段和任务特异性结构。这些数据表明，特定的 、投射的伽马频率振荡模式以任务特异性的方式动态地参与大脑区域内功能相关的细胞集合（cell assemblies）。

9.Science：揭示神经元内DNA修复
doi:10.1126/science.abb9032

人类产生新神经元的能力有限。因此，这些细胞需要修复基因组中的错误。为了更好地理解这一过程，Reid等人开发了Repair-seq，这是一 种在干细胞衍生性神经元的基因组内定位DNA修复的方法。DNA修复热点（DNA repair hotspot, DRH）更有可能发生在特定的基因组特征内 ，如完整的基因以及基因组形成、开放染色质和活性调控区。这种方法表明，修复富集在参与神经元功能和身份的部位。此外，蛋白质组学 数据表明，DRH中的基因在阿尔茨海默病中富集，而且DRH在衰老中更加活跃。这些观察结果将神经元DNA修复与衰老和神经变性联系起来。

10.Science：我国科学家发现沸石中孤立的硼用于丙烷氧化脱氢
doi:10.1126/science.abe7935

丙烷氧化脱氢可以从页岩气中生产丙烯，并有助于取代石油作为丙烯原料。硼基催化剂对丙烯有较高的选择性，但副产物水会让硼水解而使该催化剂失活。我国科学家等人合成了掺硼硅酸盐沸石，该掺硼硅酸盐沸石含有的孤立的硼位点对水解是稳定的。该催化剂可以实现高达44%的丙烷转化率，对乙烯的选择性超过80%。他们观察到，经过210小时的连续试验，没有发现催化剂失活现象。（生物谷 Bioon.com）