服用一颗即可模拟高强度运动和长时间禁食效果的药物或将问世？J Agric Food Chem发现“懒人健身”新型代谢调节分子

在现代生活中，保持健康的身体状态已经成为越来越多人追求的目标。无论是晨跑、瑜伽，还是力量训练，运动带来的不仅仅是汗水的挥洒和身体的塑形，它还在悄无声息地改变我们的体内环境。然而，许多人或因忙碌或因身体限制，无法坚持定期锻炼。如果有一种方法能够在不进行剧烈运动的情况下，获得类似于运动后的生理益处，你会感兴趣吗？

近日，丹麦奥胡斯大学Thomas B. Poulsen研究团队在J Agric Food Chem发表了题为Preparation and Preclinical Characterization of a Simple Ester for Dual Exogenous Supply of Lactate and Beta-hydroxybutyrate的研究论文，报道了一种将(S)-乳酸和(R)-1,3-丁二醇（BHB前体）结合的简单酯——LaKe，能够在体内模拟禁食和运动期间的代谢状态，帮助你在不经意间“锻炼”你的身体。

1. LaKe的设计与化学合成

为实现乳酸和BHB的双重口服给药，研究团队选定(S)-乳酸与(R)-1,3-丁二醇（BHB前体）结合的羧酸酯（LaKe）为目标分子。该分子预计能够在肠道中通过pH变化或水解酶的催化作用进行水解，从而释放(S)-乳酸和BHB前体(R)-1,3-丁二醇，后者被广泛认为是安全的，适合大规模摄入。通过形成中性酯的方式，降低了盐型形式可能引起的电解质失衡和胃肠道副作用的风险。因此，LaKe被认为是一个优选的设计，易于大规模制备，并具备迅速转化为其成分的潜力。

研究团队首先通过四步反应，包括(S)-乳酸酯的羟基保护、酯化、去保护等，得到了高纯度的LaKe。随后，研究团队还采用了酶促法来简化合成路线，使用Novozym 435酶和过量的(S)-乳酸乙酯，实现了单步大规模合成。最终，研究团队通过酶促法成功制备6.3 kg的LaKe，产率达到63%。

图1. LaKe的设计

2. 体外稳定性实验

研究团队在模拟胃液（SGF, pH=1）和肠液（SIF, pH=6.8）中进行了LaKe的体外稳定性测试。实验结果显示，LaKe在模拟胃液中的降解较慢，半衰期超过12小时；而在模拟肠液中，由于酶的作用，LaKe的降解速度显著加快，半衰期小于2小时。此外，在人和大鼠的新鲜血浆中，LaKe几乎在10分钟内完全降解，而在肝细胞和肝微粒体中，LaKe的降解速度也非常快，半衰期分别小于30分钟。该结果表明，LaKe在体内能快速被水解为其组分，支持了其设计初衷。

图2. LaKe的体外药代动力学

3. 药代动力学研究

研究团队评估了LaKe在大鼠体内的口服药代动力学特性。大鼠被随机分配至LaKe给药组和对照组，并在不同时间点采集血样分析。LaKe给药组在15分钟内，BHB的血浆浓度从基线值（约0.2 mM）升高至1.1 mM，并在105分钟时达到峰值2.0 mM。与此类似，乳酸的血浆浓度也从基线升高至约4 mM，在30分钟时达到9.0mM的峰值，随后逐渐下降，在120分钟时接近基线水平。相较之下，BHB的浓度在120分钟时仍保持升高。这些结果显示LaKe能快速提升血浆中的乳酸和BHB水平，且乳酸的代谢比BHB更快。

图3. 大鼠口服LaKe后的短期药代动力学

为了进一步了解LaKe药代动力学特性，研究团队在禁食的大鼠中进行了8小时的实验，评估了不同剂量（1.3 g/kg、4.1 g/kg、12 g/kg）的效果。实验结果显示，BHB的血浆浓度呈剂量依赖性升高，且在较高剂量下，BHB的水平持续升高并维持较长时间，最高可达到2 mM。同时，乳酸的浓度也显示出剂量依赖性升高，但其回归基线的速度较快。尤其在最高剂量组，乳酸在8小时后仍保持在约10 mM的较高水平。与此相应，血浆检测结果显示，在低剂量时（1.3 g/kg），LaKe仅在给药后15分钟和30分钟时检测到，而在高剂量时，LaKe的浓度更高，且在2小时和8小时后仍有检测到低浓度的LaKe残留。

图4. LaKe的延长时间（8小时）和剂量依赖性药代动力学

4. 毒性与安全性评估

在最高剂量（12 g/kg）给药后，部分大鼠在2小时和8小时采样时显示出轻微的行为异常，包括活动减少和弓背姿势。然而，这些现象在10小时后恢复正常。在中低剂量组（1.3 g/kg和4.1 g/kg），未观察到任何异常行为或毒性反应。总体而言，LaKe在本次实验中的耐受性良好，未见严重的不良反应。这表明，LaKe在高剂量下依然具有良好的安全性。

5. LaKe对游离脂肪酸（FFA）和N-L-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）的调控作用

研究还发现，LaKe能够有效调节大鼠体内的脂肪代谢。在短期实验中，LaKe在15分钟内开始显著抑制血浆中的游离脂肪酸(FFA)水平，最大抑制幅度超过40%，并且在105分钟时，FFA水平仍维持在较低水平。同时，LaKe显著提高了N-L-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）的水平。Lac-Phe是一种新近发现的代谢产物，已被证明具有抑制食欲的作用。本实验表明，LaKe给药组的大鼠血浆Lac-Phe浓度在15分钟后逐渐升高，并在105分钟时达到显著水平，进一步支持了其在食欲调控和代谢调节中的潜在作用。

图5. 口服给药LaKe（4.5 g/kg）后大鼠血浆中游离脂肪酸（FFA）和N-L-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）水平的评估

总体而言，本研究表明，LaKe能够有效水解，释放乳酸和BHB前体，从而模拟高强度运动和长期禁食的代谢效应。通过口服给药，LaKe显著提升了大鼠血浆中的乳酸和BHB水平，降低游离脂肪酸浓度，并增加了抑制食欲的代谢物N-L-乳酰苯丙氨酸。这一发现为新型营养补充剂的开发提供了理论基础，并展示了促进健康代谢和控制体重的潜力。未来，这种分子或许能够成为人们日常生活中的健康伙伴，让忙碌的你也能轻松保持最佳状态。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ottosen RN, Seefeldt JM, Hansen J, et al. Preparation and Preclinical Characterization of a Simple Ester for Dual Exogenous Supply of Lactate and Beta-hydroxybutyrate. J Agric Food Chem. 2024;72(36):19883-19890. doi:10.1021/acs.jafc.4c04849