Science：靶向补体因子C1q有望缓解创伤性脑损伤的长期不良影响
来源：本站原创 2021-09-12 08:33
研究人员发现C1q的表达在损伤部位周围的皮层和功能连接的皮层下丘脑中发生慢性的增加，而丘脑并没有直接受到这种损伤的影响。C1q似乎不是来自丘脑神经元。相反，单核RNA测序显示，小胶质细胞是丘脑C1q的来源。
2021年9月12日讯/生物谷BIOON/---创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是导致儿童和成人残疾的一个主要原因。TBI每年影响全世界6900万人，并可导致认知功能障碍、感觉处理困难、睡眠中断和癫痫。这些不良后果大多在TBI后数月或数年后表现出来，是由最初的撞击所造成的间接的继发性损伤所引起。由于原发性损伤基本上是不可逆的，因此，了解继发性损伤在何处、何时以及如何发生，对于预防或治疗TBI后的残疾至关重要。
虽然大脑皮层是损伤的主要部位，但丘脑在TBI后会出现继发性损伤，这可能是因为它与大脑皮层有着密切的长距离相互联系。这些继发性损伤表现为结构上的变化，这些变化与一些长期的TBI相关的健康结果以及慢性神经变性和炎症有关系。
慢性神经炎症在继发性损伤部位很常见。然而，大多数试图用广谱抗炎药物来改善TBI后的认知结果的努力都失败了，也许是因为炎症同时导致了神经回路的损害和修复。在损伤部位经常观察到的一个炎症触发因素是免疫分子C1q，它是经典补体级联的引发剂。
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校、加州大学欧文分校和格拉斯通研究所的研究人员研究了C1q在创伤后皮质丘脑系统功能损害中的作用，特别强调了C1q表达的时间和位置。相关研究结果发表在2021年9月10日的Science期刊上，论文标题为“Complement factor C1q mediates sleep spindle loss and epileptic spikes after mild brain injury”。
这些作者使用了并不急性影响皮质下结构的轻度TBI的小鼠模型。轻度TBI病例是重度TBI病例的10倍，仍然会导致慢性健康问题，如认知和睡眠受损。通过使用只直接影响皮层的TBI模型，他们还可以将对皮层下结构的影响归结为慢性损伤过程，而不是最初的撞击，这为治疗提供了更大的机会窗口。他们使用细胞电生理学和无线皮质记录监测了行为自由的小鼠大脑皮层和丘脑各区域的神经生理变化。一种特异性靶向C1q功能性头部基团的抗体使他们有机会测试C1q对TBI后丘脑的结构和神经生理功能的影响。
这些作者发现C1q的表达在损伤部位周围的皮层和功能连接的皮层下丘脑中发生慢性的增加，而丘脑并没有直接受到这种损伤的影响。C1q似乎不是来自丘脑神经元。相反，单核RNA测序显示，小胶质细胞是丘脑C1q的来源。同样地，在经典补体途径中作用于C1下游的C4，在丘脑少突胶质细胞中发生特异性上调。C1q和C4表达增加与神经元丢失和慢性炎症发生的区域相一致，并与睡眠纺锤波（sleep spindle）中断、睡眠早期的脑电图特征和癫痫活动的发展相关。阻断C1q可以抵消所有这些结果。GABA能网状丘脑中的神经元似乎对与C1q有关的继发性损伤特别敏感，这与皮质神经元或兴奋性丘脑皮层神经元不同，后者在没有C1q抑制的情况下在一个慢性时间点恢复。
补体因子C1q和网状丘脑介导轻度TBI后慢性脑功能障碍。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abj2685。
综上所述，GABA能网状丘脑是轻度TBI后神经回路功能障碍的一个脆弱节点。免疫分子C1q标志着继发性损伤，是一种疾病调节剂（disease modifier），可能可以在适当的时间和位置进行靶向治疗，以防止轻度TBI后出现的继发性神经元损失和睡眠纺锤波向癫痫棘波的转化。鉴于对这种补体途径的操纵也能改善重度TBI的结果，它可能成为这两种类型创伤的治疗靶标。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Stephanie S. Holden et al. Complement factor C1q mediates sleep spindle loss and epileptic spikes after mild brain injury. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj2685.
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