Nat Biomed Eng：科学家利用改进型腺相关病毒载体来运输基因疗法进入机体中枢神经系统治疗人类大脑疾病

机体的血脑屏障是基因疗法的强大敌人，其由紧密挤在一起的细胞组成，能阻断血液中可能存在的毒素和病原体进入大脑组织中，但其同事也能将治疗影响机体中枢神经系统的潜在疾病的疗法拒之门外。如今，研究人员发现，称之为腺相关病毒（AAV，adeno-associated viruses）的运输载体能在某些情况下穿越血脑屏障，但在大多数时候，AAVs并不能有效运输基因疗法。近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Variants of the adeno-associated virus serotype 9 with enhanced penetration of the blood–brain barrier in rodents and primates”的研究报告中，来自美国布莱根妇女医院等机构的科学家们通过研究对作为基因运输工具的AAVs进行了优化，并改善了其运输药物来治疗人类脑癌（比如胶质母细胞瘤）和影响中枢神经系统的遗传性疾病的效率和潜力。

文章中，研究人员报道了在临床前模型中对一种新型的AAV突变体进行测试，其效率明显高于此前所开发的运输工具。研究者Fengfeng Bei博士说道，本文研究结果让人非常兴奋，因为其表明，人类距离将基因疗法跨越血脑屏障运输到大脑中又近了一步。本文研究结果表明，AAVs或能作为一种有价值的工具来帮助开发抵御人类胶质母细胞瘤和其它疾病的系统性基因疗法。

AAVs是一种小型的非致病性病毒，其能被工程化修饰来携带并运输特定的DNA序列至靶向性细胞，此前研究结果表明其能作为运输基因疗法的安全运输载体，其目的是修饰细胞中的特定基因来帮助治疗疾病。最近的研究进展也揭示了关于新一代AAVs的发现，其能穿透小鼠模型大脑中的血脑屏障，但迄今为止大多数AAVs并不足以有效，其并不能在临床环境中进行使用；为了改进当前AAVs的效率，研究者Bei等人就转向研究细胞穿透肽类，其是一组能跨越诸如血脑屏障的生物性膜结构的短肽。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36217021/

研究人员收集了大约100种这些肽类，并将其插入到了多种AAVs中，随后挨个进行测试来寻找最有效的肽类；研究者非常幸运，最后他们筛选出了16号肽作为重点研究对象。他们在临床前模型测试了相关研究发现，并对小鼠和非人类灵长类动物进行了相关研究，随着编号为AAV.CPP.16的AAV被识别，其也表现出了相比此前所测试的AAVs在穿越血脑屏障方面的较高效率，目前研究人员正在尝试进一步对其改进。研究人员想开发出一种更加高效的版本，并更多地局限于机体的中枢神经系统中，而当前研究结果也告诉他们，他们朝着正确的方向又迈进了一大步。

这些研究数据表明，这种新型载体或能用于治疗人类遗传性疾病，在这些井中，开启特定数量细胞中蛋白质的产生或许就能逆转疾病的进展；研究者Grishchuk说道，目前研究人员迫切需要开发出新型疗法来治疗人类的神经代谢疾病、溶酶体储积症以及其它同时影响中枢神经系统和其它组织的疾病；让研究人员激动的是，本文研究或许代表了一种治疗人类广谱型中枢神经系统障碍的疗法，这些疾病很难利用当前的治疗手段来靶向性治疗。

综上，本文研究结果表明，研究人员新开发的AAV衣壳或许能有效传统大脑的血脑屏障，并能促进针对机体中枢神经系统的新型基因疗法的临床转化。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yao, Y., Wang, J., Liu, Y. et al. Variants of the adeno-associated virus serotype 9 with enhanced penetration of the blood–brain barrier in rodents and primates. Nat. Biomed. Eng (2022).doi：10.1038/s41551-022-00938-7