成功挽救8岁小男孩生命，华人学者一作Nature论文：利用辅酶Q10前体，缓解致命线粒体脑病

一名 8 岁小男孩在短短几个月内病情迅速恶化。2023 年 8 月，他还在跑步、踢足球，而到 9 月，他的双踝就出现了不自主的肌肉收缩，10 月，他已无法跑步和进行体育运动，而到了 11 月底，他开始频繁摔倒，医生建议他靠轮椅行动。

基因检测确认了这个小男孩的病因：他遗传了来自父母的 HPDL 基因纯合突变，HPDL 蛋白有助于生成一种名为辅酶 Q10（CoQ10）的抗氧化剂，这种抗氧化剂对于线粒体发挥正常功能至关重要。实际上，他的两个哥哥姐姐因为该疾病在婴儿时期就已离世，而他的严重程度略低，在 8 岁时才突然病情恶化。

该疾病没有可用的治疗药物或方法，幸运的是，纽约大学的 Michael Pacold 教授团队此前发现了一种辅酶 Q10 前体分子——4-HB，有望治疗辅酶 Q10 合成缺陷相关线粒体脑病，但这尚未在人体上验证过。在美国 FDA 的特别许可下，研究团队对这名小男孩进行了实验性治疗。

经过不到一个月的治疗，这个小男孩就可以走上 1 公里的路，现如今，他已经可以徒步 6 公里，还能跑步，甚至还能骑自行车了，他的力气正在恢复，精力和耐力也在逐渐恢复。目前，他仍在继续每天口服药物，尚未出来任何副作用。

这项激动人心的成果，要从 4 年前说起。

2021 年 9 月，Michael Pacold 团队在 Nature 期刊发表论文【2】，该研究揭示了 HPDL 这种此前功能未知的蛋白质的作用——其负责将一种名为 4-HMA（4-羟基扁桃酸）的化合物转化为一种名为 4-HB（4-羟基苯甲酸）的化合物，而 4-HB 被用于构建人类细胞中辅酶 Q10（CoQ10）头部基团。这一发现为 HPDL 缺乏相关的神经疾病以及 HPDL 过表达相关癌症的发病机制提供了关键见解。

众所周知，线粒体是细胞的“能量工厂”，通过呼吸作用为细胞功能，HPDL 的基因突变，会导致辅酶 Q10 合成不足，进而影响线粒体功能，从而导致大脑、肌肉、肾脏等能量需求大的器官出现问题。 

辅酶 Q10 本身可以作为补充剂服用，然而，患者通过这种方式进行补充时，只有很少能够进入大脑，具体原因尚不完全清楚，已经知道的是，辅酶 Q10 在肠道中的吸收不良，因此进入血液的量很少，而且其分子量较大，突破血脑屏障进入大脑的就更少了。此外，辅酶 Q10 具有疏水性，这可能也阻碍了它在体内的移动。

那么，应该如何提高大脑中辅酶 Q10 的水平呢？

在 Guangbin Shi 的带领下，他们首先在基因工程小鼠身上进行了实验，这些小鼠无法产生 HPDL 蛋白，从而导致严重的癫痫，瘫痪，在出生 15 天内即死亡，口服辅酶 Q10 治疗并不能挽救它们的生命。

接下来，他们尝试让这些小鼠口服 4-HMA 和 4-HB，结果显示，出生后给予口服 4-HMA 和 4-HB，90% 的小鼠能够健康存活超过 18 个月，而这是正常实验小鼠的寿命。并且这些小鼠仅表现出轻微的神经症状（例如爪子无力）。

然后，两位临床医生与他们合作，争取到了 FDA 的批准，对这名 8 岁小男孩进行试验性治疗。研究团队选择了使用 4-HB，部分原因是 4-HB 易获取高纯度化学物。2023 年 12 月，这名小男孩开始进行治疗，每天口服一次 4-HB 水溶液进行治疗。

除了这种罕见疾病之外，随着人们罹患心脏病、糖尿病和阿尔茨海默病，以及所有人随着年龄增长，细胞中的辅酶 Q10 的水平都会下降。因此，恢复体内辅酶 Q10 水平将会是一个价值数十亿美元的巨大市场。